一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用技术

本发明专利技术提供了一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用，该类化合物具有通式(I)的结构。本发明专利技术提供了所述辣椒素类衍生物的制备方法，通过起始原料在碱的作用下引入水杨酸、二糖等取代基。经体内外降脂实验证明本发明专利技术提供的辣椒素衍生物具有降低体脂含量、降低低密度脂蛋白和减轻体重的作用，本发明专利技术提供了研究与开发所述相关化合物的在制备减肥、降血脂、降低密度胆固醇等心血管疾病的药物中的方法，对于开发新型的减肥、降血脂、降低密度胆固醇等心血管疾病的治疗药物具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用
本专利技术属于化学和医药
，涉及医药化合物及其制备方法和应用，具体涉及一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用。
技术介绍
天然辣椒素由辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素和高辣椒素等系列同类物所组成，其中主要的辛辣成分是辣椒素，约占46％～77％。辣椒素(C18H27NO3，反-8-甲基N-香草基-6-壬烯酰胺)是天然植物辣椒中的一种香草酰胺类生物碱化合物，具有辛辣气味且难溶于水。最早是由Bucholz萃取得到混合物；Thresh于1876年从辣椒果实中提取得到纯的结晶状化合物；Nelson等人于1923年确定其结构。近年来有关辣椒素临床应用的研究发现其在治疗抗炎镇痛、减肥、抗癌、以及预防心血管疾病方面都发挥着积极作用。1997年Caterina(Nature，1997，389，816)等克隆出一种能被辣椒素激活的受体，称为辣椒素受体。辣椒素为香草精的衍生物，故也称为香草酸受体(VR1)，现在被统一命名为瞬时感受器电位香草酸受体1(transientreceptorpotentialvanilloid1，TRPV1)。目前，TRPV1是受到关注较多的受体之一，TRPV1广泛分布于哺乳动物的感觉神经纤维，尤其是无髓鞘的C类和部分少髓鞘的Aδ类纤维。所以，有以上神经纤维支配的组织，几乎都有TRPV1分布。包括中枢神经、外周神经、呼吸、消化、心脑血管和泌尿等系统。该受体主要在周围神经系统和中枢神经系统的神经元中表达，参与伤害性高温及痛觉刺激引起的生理反应。有研究表明，TRPV1受体在皮肤角膜、膀胱、肺、呼吸道也有表达。TRPV1在多种组织器官内的广泛分布和表达，表明它存在复杂的生物学功能，也预示着它可能参与多种生理和病理过程。辣椒素作用的产生与TRPV1受体的激活存在着密切的关系肥胖是一种脂肪代谢紊乱并伴有炎症反应的疾病，口服辣椒素不仅可以通过减少脂肪组织和肝脏内的炎症反应，还可以通过增加脂肪氧化来抑制肥胖引发的葡萄糖耐受不良，进而降低胰岛素抵抗；试验表明辣椒素可明显减轻饮食诱导的肥胖小鼠体重，减少体脂聚集，并改善心肌和血管重构，改善血管舒张功能，纠正糖脂代谢紊乱。提示辣椒素具有减轻饮食诱导的肥胖并改善肥胖相关疾病的作用。但辣椒素却不能抑制TRPV1基因敲出小鼠的肥胖，表明辣椒素抑制肥胖是通过激活TRPV1发挥作用的；研究发现辣椒素和其他TRPV1激动剂是通过抑制食欲、增强能量消耗和减少脂肪积聚而发挥抗肥胖作用的。辣椒素的减肥作用可能通过促进神经传导物质乙酰胆碱和去甲肾上腺素的分泌，增加耗氧量和静息时能量消耗，促进了体内脂肪氧化，增强能量释放，从而降低血脂和体内脂肪的贮存，改善肥胖患者的体重指数(BMI)。可能的机理是通过激活TRPV1导致[Ca2+]的迅速升高，进而引起细胞内PPAR-γ、SREBP-1、UCP2、UCP3和FAS等肥胖相关因子表达改变，抑制细胞分化和脂肪酸的合成，促进能量消耗，降低脂肪细胞数量和体积，防治肥胖。辣椒素能明显降低血浆和肝脏中甘油三酯的浓度，可能与增加体内脂肪氧化分解有关。Snitker(AmJClinNutr，2009，89，45)等报道人体每天口服6mg辣椒素是安全的，并能有效减少腹部脂肪。这方面的研究可以加深我们对肥胖发病机理的认识和促进肥胖防治手段的改进，因而对于开发新型减肥药物具有重要的意义。心脑血管疾病如高血压、脑梗、动脉粥样硬化对人类的健康存在着严重威胁。辣椒素却对心脑血管系统具有一定的保护作用，它可特异性作用于心肌末端辣椒素敏感神经C类纤维的TRPV1受体，促进降钙素基因相关肽释放，从而达到抑制副交感神经和心肌钾等离子通道，改善心功能和发挥调控心血管作用。有相关大鼠试验已经证实，向大鼠脑干中注射微量辣椒素，对大鼠的血压、心率、肾交感神经放电、血管张力均有兴奋作用，通过激动TRPV1促进肠系膜上的一些小阻力血管上内皮衍生超级化因子的释放，舒张血管；对相关大容量血管，辣椒素则直接刺激TRPV1，使大容量血管扩张，从而导致大鼠血压降低。另外，实验同样也证实辣椒素对由高胆固醇食物和盐诱导的高血压模型鼠有降血压的效果，同时也能够促进人体血液循环，达到改善心脏收缩。通过激活TRPV1受体导致钙离子浓度升高，从而改善血管功能，进而起到高血压预防和保护作用。另外，近年来有关辣椒素临床应用的研究发现，其在治疗抗炎镇痛、抗癌、以及治疗呼吸系统疾病方面都发挥着积极作用。尽管辣椒素具有多种药理活性，但辣椒素类物质的强烈刺激性，限制了这一类药物的临床应用，因此，在辣椒素结构基础上进行化学修饰与改造，降低刺激性、增加水溶性、增加药理活性，因而增强其成药性，这对于开发新型的减肥、降血脂、降低密度胆固醇等心血管疾病的治疗药物具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种辣椒素类衍生物及其制备方法；此外本专利技术还提供了所述辣椒素衍生物在制备减肥、降血脂、降低密度胆固醇等心血管疾病的药物中的应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供了一种辣椒素类衍生物，其具有通式(I)所示结构：式中：X选自O、NH或S；R1、R3和R4分别独立地选自氢、卤素、苄基、取代的苄基、C1-C24的饱和或不饱和烷基；R2为氢、保护或脱保护的有1-5个单糖组成的寡糖基团、保护或脱保护的有1-5个单糖及1-5个碳原子组成的寡糖基烷氧基团；任意一种天然氨基酸的侧链；邻羟基苯甲酸及其衍生物；n＝0-5。进一步的，所述辣椒素类衍生物具体为CAP-1-1、CAP-1-2、CAP-1-3、CAP-1-4、CAP-1-5、CAP-1-6、CAP-1-7、CAP-2-1、CAP-2-2、CAP-3-1、CAP-3-2、CAP-3-3和CAP-4-1，其结构式如下：本专利技术还提供了所述的辣椒素类衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：由苄基保护的水杨酸先形成酰氯，然后在碱作用下分别与合成辣椒素和二氢辣椒素分别制得CAP-1-1、CAP-3-4，CAP-1-1、CAP-3-4分别脱除苄基即得CAP-1-2、CAP-3-1；或者，先由乳糖乙酰基保护然后溴代形成乳糖溴苷M-1，然后M-1在碱作用下与合成辣椒素反应制得CAP-1-3，CAP-1-3脱除保护基即得CAP-1-4；M-1在碱作用下与天然辣椒素和二氢辣椒素混合物反应制得CAP-2-1和CAP-3-2；M-1在碱作用下与环氧辣椒素反应制得CAP-4-1；或者，先由溴乙醇在碱作用下分别与合成辣椒素、天然辣椒素和二氢辣椒素制得CAP-1-5、CAP-2-3和CAP-3-5，CAP-1-5、CAP-2-3和CAP-3-5在碱作用下分别与乳糖溴苷M-1反应制得CAP-1-7、CAP-2-4和CAP-3-6；CAP-1-7、CAP-2-4和CAP-3-6分别脱除保护基即得CAP-1-6、CAP-2-2和CAP-3-3；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种辣椒素类衍生物，其特征在于：其具有通式(I)所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种辣椒素类衍生物，其特征在于：其具有通式(I)所示结构：



式中：
X选自O、NH或S；
R1、R3和R4分别独立地选自氢、卤素、苄基、取代的苄基、C1-C24的饱和或不饱和烷基；
R2为氢、保护或脱保护的有1-5个单糖组成的寡糖基团、保护或脱保护的有1-5个单糖及1-5个碳原子组成的寡糖基烷氧基团；任意一种天然氨基酸的侧链；邻羟基苯甲酸及其衍生物；
n＝0-5。


2.根据权利要求1所述的辣椒素类衍生物，其特征在于：所述辣椒素类衍生物具体为CAP-1-1、CAP-1-2、CAP-1-3、CAP-1-4、CAP-1-5、CAP-1-6、CAP-1-7、CAP-2-1、CAP-2-2、CAP-3-1、CAP-3-2、CAP-3-3和CAP-4-1，其结构式如下：








3.如权利要求2所述的辣椒素类衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
由苄基保护的水杨酸先形成酰氯，然后在碱作用下分别与合成辣椒素和二氢辣椒素分别制得CAP-1-1、CAP-3-4，CAP-1-1、CAP-3-4分别脱除苄基即得CAP-1-2、CAP-3-1；
或者，先由乳糖乙酰基保护然后溴代形成乳糖溴苷M-1，然后M-1在碱作用下与合成辣椒素反应制得CAP-1-3，CAP-1-3脱除保护基即得CAP-1-4；M-1在碱作用下与天然辣椒素和二氢辣椒素混合物反应制得CA...

【专利技术属性】
技术研发人员：李峰，侯英伟，
申请(专利权)人：青岛海合生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37