本发明专利技术涉及一种3CL蛋白酶抑制剂的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明专利技术所述的制备方法包括将原料在酸性条件下进行反应，得到目标化合物。本发明专利技术的方法工艺简单、收率高、对环境友好且易于大规模商业化生产。
1、专利申请wo2022138987a1和wo2022138988a1公开了一类具有病毒繁殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的药物组合物，该类化合物对冠状病毒3cl蛋白酶具有抑制作用；具体地，所述专利申请具体公开了化合物ensitrelvir(s-217622)，其cas号为2647530-73-0，是一种3cl蛋白酶抑制剂，可用于对抗新型冠状病毒，其结构如下式所示：
3、ensitrelvir为日本盐野义公司开发的抗新型冠状病毒药物，日本、新加坡已经开展了iii期临床，公布的iia临床结果显示，其在对抗病毒、改善临床症状和预防病情恶化等方面都有不错的效果，且没有较大的安全性问题。盐野义公司已经于2022年2月向日本厚生劳动省正式递交了临床治疗认可申请。
4、现有技术如专利申请wo2022138987a1和wo2022138988a1、文献j.med.chem.2022,65,6499-6512.均报道了化合物(i)的制备方法，其合成路线为：以6-(乙硫基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h，3h)-二酮和6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5胺为原料在lhmds的作用下反应得到化合物(i)。该工艺操作繁琐，收率较低(约为25％)，生产成本高，产品纯化困难(如在柱层析后还需经重结晶纯化)，且产品需经柱层析分离纯化，不适合放大生产。
>5、现有技术如专利申请cn103153968a公开了使用叔丁醇/乙酸体系进行缩合反应以制备6-亚氨基-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮化合物的方法，专利技术人使用该方法制备化合物(i)，发现收率很低，且操作工艺繁琐。6、另一方面，ensitrelvir的共晶也受到高度关注，如ensitrelvir的富马酸共晶。现有技术如专利申请wo2022138987a1和wo2022138988a1、文献j.med.chem.2022,65,6499-6512.均报道了化合物(3)的制备方法，其合成路线为：以6-(乙硫基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h，3h)-二酮和6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5胺为原料在lhmds的作用下反应得到化合物(i)；化合物(i)再与富马酸在乙酸乙酯中搅拌得到ensitrelvir的富马酸共晶化合物，其cas号为2796273-00-0，结构如下式所示：
7、
8、但是上述合成化合物(3)需要两步操作，先合成化合物(i)再合成化合物(3)，操作繁琐，产品纯化困难，需柱层析后还需经重结晶纯化，两步总收率仅为23.75％，生产成本高，不适合放大生产。
9、因此，开发一种工艺简单、收率高、对环境友好且易于大规模商业化生产的ensitrelvir及其富马酸共晶的制备方法，是很有必要的。
技术实现思路
1、专利技术人经过研究，开发了一种制备ensitrelvir化合物的方法，所述方法收率高，操作简单，产品纯度高，避免了柱层析分离纯化产品，有效降低生产成本、减少环境污染，易于大规模商业化生产；专利技术人同时开发了一种制备ensitrelvir富马酸共晶化合物的新方法，所述方法采用一锅法即可得到ensitrelvir的富马酸共晶，收率高达89％以上，操作简单，对环境友好，产品纯度高，有效降低生产成本，适合工业化生产。
2、式(i)所示的化合物不限于特定的异构体，而是包括所有可能的异构体(例如酮醇异构体、亚胺烯胺异构体、二立体异构体、光学异构体、旋转异构体等)、外消旋体或它们的混合物。例如，化合物(i)包含如下所示的化合物(i-a)，以及化合物(3)包含如下所示的化合物(3-a)：
3、
4、
5、本专利技术一方面提供了一种制备化合物(i)或其异构体的方法，包括：水溶剂中，酸存在条件下，化合物(1)和化合物(2)反应，制备得到化合物(i)或其异构体，
6、
7、在一些实施方式中，一种制备化合物(i)或其异构体的盐的方法，包括：水溶剂中，酸存在条件下，化合物(1)和化合物(2)反应，制备得到化合物(i)或其异构体的盐。
8、专利技术人意外发现，化合物(1)和化合物(2)在水/酸体系中反应，产生的杂质少，尤其是水可以抑制化合物(2)与酸反应生成酰胺杂质，且酸和化合物(2)的用量少，而反应收率高，反应成本低，且对环境友好；总体而言，该反应操作简单，收率高，纯度高，且对环境友好。
9、在一些实施方式中，所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:3。在一些实施方式中，所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:2。在一些实施方式中，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:1.3。在一些实施方式中，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:1.5。在一些实施例中，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1，或1:1.1，或1:1.2，或1:1.3，或1:1.4，或1:1.5，或1:1.6，或1:1.7，或1:1.8，或1:1.9，或1:2，或1:2.5，或1:3。优选地，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1.3，有利于反应更好地进行。
10、在一些实施方式中，所述化合物(1)和水的重量体积比(w/v，g/ml)约为1g:3ml～1g:20ml。在一些实施方式中，化合物(1)和水的重量体积比为1g:5ml～1g:10ml。在一些实施方式中，化合物(1)和水的重量体积比约为1g:3ml，或1g:4ml，或1g:5ml，或1g:6ml，或1g:7ml，或1g:8ml，或1g:9ml，或1g:10ml，或1g:11ml，或1g:12ml。在一些实施例中，化合物(1)和水的重量体积比约为1g:8ml，有利于目标产物的生成。专利技术人经大量实验研究发现，在该反应中，水的用量少，反应化合物粘稠不容易搅拌；水的用量太大，反应会变慢，延长反应时间。
11、在一些实施方式中，所述酸选自草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、丁二酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的至少一种。在一些实施方式中，所述酸优选地为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丁二酸、苹果酸和草酸中的至少一种。
12、在一些实施例中，所述酸为甲酸；在一些实施例中，所述酸为乙酸；在一些实施例中，所述酸为丙酸；在一些实施例中，所述酸为丁酸；在一些实施例中，所述酸为丁二酸；在一些实施例中，所述酸为苹果酸；在一些实施例中，所述酸为草酸；使用这些酸有利于反应更好地进行。
13、在一些实施方式中，所述化合物(1)与酸的投料摩尔比约为1:0.1～1:30。在一些实施方式中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备化合物(I)或其异构体方法，包括：水溶剂中，酸存在条件下，化合物(1)和化合物(2)反应，制备得到化合物(I)或其异构体，
2.根据权利要求1所述的方法，所述化合物(1)和水的重量体积比为1g:3mL～1g:20mL。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述酸选自草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、丁二酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的至少一种；和/或所述化合物(1)和酸的投料摩尔比为1:0.1～1:30，优选1:1～1:10。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，所述化合物(1)和化合物(2)反应的温度为80℃～120℃。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，任选地，所述化合物(1)和化合物(2)的反应在第一催化剂存在条件下进行，所述第一催化剂选自NaBr、NaI、KI、KBr、Me4NI、Me4NBr和NH4I中的至少一种；和/或所述化合物(1)和第一催化剂的投料摩尔比为1:0～1:1。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，所述化合物(1)和化合物(2)反应进一步包括后处理，得到化合物(I)或其异构体，其中，所述后处理包括：在酮类溶剂或酯类溶剂中析晶；任选地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和戊酮中的至少一种；任选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种；和/或所述析晶温度为-10℃～30℃；和/或所述化合物(1)与所述酮类溶剂或酯类溶剂的重量体积比为1g:3mL～1g:15mL。
7.一种制备化合物(3)或其异构体方法，包括：水溶剂中，化合物(1)、化合物(2)和富马酸一锅反应，制备得到化合物(3)或其异构体：
8.根据权利要求7所述的方法，所述化合物(1)和富马酸的投料摩尔比为1:0.1～1:10，优选1:1～1:10。
9.根据权利要求7或8所述的方法，所述化合物(1)和水的重量体积比为1g:3mL～1g:20mL，优选1g:3mL～1g:10mL。
10.根据权利要求7-9任一所述的方法，任选地，所述一锅反应在第二催化剂存在条件下进行，所述第二催化剂选自NaBr、NaI、KI、KBr、Me4NI、Me4NBr、NH4I和四丁基碘化铵中的至少一种；和/或所述化合物(1)和第二催化剂的投料摩尔比为1:0～1:2。
11.根据权利要求7-10任一所述的方法，所述一锅反应的反应温度为80℃～120℃。
12.根据权利要求7-11任一所述的方法，所述一锅反应进一步包括后处理，得到化合物(3)或其异构体，其中，所述后处理包括：在酮类溶剂或酯类溶剂中析晶，得到化合物(3)或其异构体；任选地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和戊酮中的至少一种；任选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种；和/或所述析晶温度为-10℃～30℃；和/或所述化合物(1)与所述酮类溶剂或酯类溶剂的重量体积比为1g:3mL～1g:20mL。
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【技术特征摘要】
1.一种制备化合物(i)或其异构体方法，包括：水溶剂中，酸存在条件下，化合物(1)和化合物(2)反应，制备得到化合物(i)或其异构体，
2.根据权利要求1所述的方法，所述化合物(1)和水的重量体积比为1g:3ml～1g:20ml。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述酸选自草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、丁二酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的至少一种；和/或所述化合物(1)和酸的投料摩尔比为1:0.1～1:30，优选1:1～1:10。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，所述化合物(1)和化合物(2)反应的温度为80℃～120℃。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，任选地，所述化合物(1)和化合物(2)的反应在第一催化剂存在条件下进行，所述第一催化剂选自nabr、nai、ki、kbr、me4ni、me4nbr和nh4i中的至少一种；和/或所述化合物(1)和第一催化剂的投料摩尔比为1:0～1:1。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，所述化合物(1)和化合物(2)反应进一步包括后处理，得到化合物(i)或其异构体，其中，所述后处理包括：在酮类溶剂或酯类溶剂中析晶；任选地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和戊酮中的至少一种；任选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种；和/或所述析晶温度为-10℃～30℃；和/或所述化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，黎利军，漆春辉，肖毅，郑金付，范文进，唐鹏飞，吴警，黎义绍，
申请(专利权)人：广东东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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