本发明专利技术涉及一种维A酸醇胺类复合物，所述复合物由维A酸与醇胺类化合物组成，在常温下为液态形式，具有良好的水溶性/抗水稀释能力以及皮肤渗透效果，克服了现有技术中维A酸类化合物在制剂应用领域的限制，具有广泛的药用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种维a酸醇胺类复合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、维生素a及其代谢产物在人体内均具有重要的作用，目前被广泛用于治疗各种疾病。如维生素a的体内代谢中间产物维a酸(分子式为c20h28o2)，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。维a酸主要用于治疗寻常痤疮、色素过度沉着、皮肤光老化、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。口服维a酸还可用于治疗急性早幼粒细胞白血病。
2、维a酸具有脂溶性，几乎不溶于水，因此在制剂中的溶解以及体内的溶出均较差，使得其制剂药用受到一定限制。此外，由于皮肤角质层的屏障功能，常规维a酸外用制剂在使用时，仅少量成分可以透过屏障发挥作用，难以维持有效治疗浓度；但若增加维a酸用量，则会带来较大的皮肤刺激性，比如出现不同程度的发红、刺痛、水肿等炎症症状。鉴于维a酸在皮肤类疾病的治疗领域具有较好的应用前景，有必要将其开发为适合于皮肤类疾病应用的药用形式。
技术实现思路
1、为了改善现有技术存在的技术问题，第一方面，本专利技术提供一种维a酸醇胺类复合物，所述复合物由维a酸与醇胺类化合物组成。
2、根据本专利技术的实施方案，所述醇胺类化合物选自如下式i：
3、
4、其中，x选自c1-6的烷基，优选的，选自-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-和r1、r2各自独立地选自h，c1-6烷基，c1-6烷基-oh。
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p>5、根据本专利技术的实施方案，所述式i选自二乙醇胺、三乙醇胺，单乙醇胺(2-羟基乙胺)，n-甲基二乙醇胺，正丙醇胺，异丙醇胺、二异丙醇胺，三异丙醇胺、正丁醇胺、二丁醇胺、异丁醇胺。6、根据本专利技术的实施方案，所述醇胺类化合物与维a酸的摩尔比为(1-100):1，例如为2:1，2.5:1，3:1，3.5:1，4:1，4.5:1，5:1，5.5:1，6:1，6.5:1，7:1，(1-10):1，更优选为(1-5):1。
7、根据本专利技术的实施方案，所述复合物在室温下为液体形式。所述复合物中，所述维a酸可以部分或全部以阴离子形式存在，所述醇胺类化合物可以部分或全部以阳离子形式存在。在一些实施方式中，所述复合物中，部分所述维a酸以分子形式存在和/或部分所述醇胺类化合物以分子形式存在。
8、在一些实施方式中，所述复合物中，维a酸以如以下[a-]形式存在：
9、
10、在一些实施方式中，所述复合物中，醇胺类化合物如以下式ii所示[b+]形式存在：
11、
12、所述式ii中，x’选自c1-6的烷基，优选的，选自-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-和r1’、r2’各自独立地选自h，c1-6烷基，c1-6烷基-oh。
13、根据本专利技术的实施方案，所述式ii选自二乙醇铵阳离子、三乙醇铵阳离子，单乙醇铵阳离子(即2-羟基乙铵阳离子)，n-甲基二乙醇铵阳离子，正丙醇铵阳离子，异丙醇铵阳离子、二异丙醇铵阳离子，三异丙醇铵阳离子、正丁醇铵阳离子、二丁醇铵阳离子、异丁醇铵阳离子。
14、在一些实施方案中，所述复合物为[a-][b+]x，所述x可以选自1-10，例如为1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7。
15、第二方面，本专利技术提供一种所述复合物的制备方法，包括如下步骤：由维a酸和所述醇胺类化合物反应得到。
16、根据本专利技术的实施方案，所述醇胺类化合物和维a酸的摩尔比为(1-100):1，例如为2:1，2.5:1，3:1，3.5:1，4:1，4.5:1，5:1，5.5:1，6:1，6.5:1，7:1，(1-10):1，更优选为(1-5):1。
17、根据本专利技术的实施方案，所述反应的反应试剂可以为水或有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇和丙酮中的一种或两种以上的组合。优选的，所述有机溶剂为乙醇。
18、根据本专利技术的实施方案，所述混合溶剂中有机溶剂和水的体积比为5:95～95:5。优选的，所述混合溶剂中，有机溶剂和水的体积比为40:60～95:5。
19、根据本专利技术的实施方案，所述反应可以通过干法研磨的方式进行。
20、根据本专利技术的实施方案，所述维a酸与所述反应试剂总的用量比例为1g：5-150ml，优选为1g：5-20ml。
21、根据本专利技术的实施方案，所述制备方法包括如下步骤：
22、(1)向所述维a酸中加入反应试剂中搅拌混合；
23、(2)向醇胺类化合物中加入反应试剂搅拌稀释；
24、(3)将步骤(2)所得稀释液加入步骤(1)所得混合液。
25、根据本专利技术的实施方案，所述步骤(1)中，所述维a酸与反应试剂的用量比例为1g：5-100ml，优选的为1g：5-20ml；所述步骤(2)中，所述醇胺化合物与反应试剂的用量比例为1g：0.5-50ml，优选的为1g：0.5-5ml，更优选的为1g：0.5-1ml。
26、根据本专利技术的实施方案，所述制备方法还包括反应完成后，除去所述反应试剂、真空干燥的步骤。
27、第三方面，本专利技术还提供一种组合物，所述组合物含有所述维a酸醇胺类复合物。
28、第四方面，本专利技术提供所述维a酸醇胺类复合物或所述组合物在制备制剂中的应用，所述制剂包括但不限于药物制剂、化妆品、护理品、美容品。
29、所述药物制剂应用于皮肤类疾病和非皮肤类肿瘤的治疗。优选的，所述药物制剂应用于治疗皮肤类疾病，例如可用于治疗痤疮、色素过度沉着、皮肤光老化、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。在一些实施方式中，所述药物制剂应用于非皮肤类肿瘤的治疗，例如用于治疗急性早幼粒细胞白血病，还可以用于治疗胃癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、成神经细胞癌、胶质瘤等。
30、根据本专利技术的实施方案，所述制剂可通过皮肤，局部施用，例如选自霜剂、贴剂、软膏剂、乳膏制剂、凝胶剂和喷雾剂等，也可通过口服方式(即为口服制剂)施用，例如选自片剂、颗粒剂、胶囊、口服液体制剂、丸剂、混悬剂、滴丸等。所述制剂进一步包括生理学上可接受的载体(例如具有生物相容性的材料)，例如任选地包括表面活性剂、赋形剂、保湿剂、乳化促进剂、助悬剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂、着色剂、香精、稳定剂、杀菌剂、防腐剂或其它常规补充剂。
31、根据本专利技术的实施方案，所述制剂的给药途径包括但不限于胃肠道给药或非胃肠道给药；其中，所述胃肠道给药可以为口服给药；所述非胃肠道给药可以为透皮给药等。
32、本专利技术的有益效果
33、本专利技术意外地发现，维a酸与醇胺类化合物可以形成常温下液态形式的复合物，具有良好的水溶性/抗水稀释能力以及皮肤渗透效果，克服了现有技术中维a酸类化合物在制剂应用领域的限制，具有广泛的药用前本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种维A酸醇胺类复合物，其特征在于，所述复合物由维A酸与醇胺类化合物组成。
2.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述醇胺类化合物选自如下式I：
3.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述醇胺类化合物与维A酸的摩尔比为(1-100):1，例如为2:1，2.5:1，3:1，3.5:1，4:1，4.5:1，5:1，5.5:1，6:1，6.5:1，7:1，(1-10):1，更优选为(1-5):1。
4.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物在室温下为液体形式。
5.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物中，所述维A酸可以部分或全部以阴离子形式存在，所述醇胺类化合物可以部分或全部以阳离子形式存在。
6.根据权利要求5所述的复合物，其特征在于，所述维A酸以如以下[A-]形式存在：
7.根据权利要求5所述的复合物，其特征在于，所述醇胺类化合物如以下式II所示[B+]形式存在：
8.根据权利要求1-7任一项所述复合物的制备方法，包括如下步骤：
9.一种组合物，其特征在于，所述组合物含有权利要求1-7任一项所述维A酸醇胺类复合物。
10.根据权利要求1-7任一项所述维A酸醇胺类复合物或权利要求9所述组合物在制备治疗皮肤类疾病和非皮肤类肿瘤的药物制剂中的应用，优选的，所述药物制剂用于皮肤类疾病的治疗。
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【技术特征摘要】
1.一种维a酸醇胺类复合物，其特征在于，所述复合物由维a酸与醇胺类化合物组成。
2.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述醇胺类化合物选自如下式i：
3.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述醇胺类化合物与维a酸的摩尔比为(1-100):1，例如为2:1，2.5:1，3:1，3.5:1，4:1，4.5:1，5:1，5.5:1，6:1，6.5:1，7:1，(1-10):1，更优选为(1-5):1。
4.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物在室温下为液体形式。
5.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物中，所述维a酸可以部分或全部以阴离...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘振云，胡弢，鲁西强，戚建平，吴伟，武余波，陈磊，
申请(专利权)人：南京毓浠医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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