【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂的一类含通式i的化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为木瓜样蛋白酶(也称plpro，或pl蛋白酶)抑制剂，特别是用于治疗存在pl蛋白酶的病毒性疾病，如由sars-cov-2、sars-cov和mers-cov等引发的疾病。
技术介绍
1、新型冠状病毒是一类中等大小、球形且具有包膜的单正链rna病毒，直径约80～160nm，基因组全长约30kb，是目前已知最大的rna病毒。sars-cov-2基因组有14个开放阅读框(open reading frames,orfs)，编码27种蛋白质。靠近3′端1/3位置的基因组编码病毒的结构蛋白和辅助蛋白，其中结构蛋白包括刺突蛋白(spike,s)、核衣壳蛋白(nucleocapsid,n)、膜蛋白(membrance,m)和包膜蛋白(envelope,e)，s蛋白主要通过与宿主细胞受体结合介导病毒的入侵；n蛋白包裹病毒基因组形成核蛋白复合体； m和e蛋白主要参与病毒的复制装配和出芽过程。5′端2/3位置的基因组包含2个大的重叠的orfs：orf1a和orf1b，分别编码复制酶多聚蛋白1ab(replicase polyprotein 1ab, pp1ab)和复制酶多聚蛋白1a(replicase polyprotein 1a,pp1a)。这两种复制酶多聚蛋白，在两种蛋白水解酶的作用下裂解为非结构蛋白(non-structural protein,nsps)，参与病毒复制转录过程。
2、pl蛋
3、pl蛋白酶是一种多功能的病毒蛋白酶，不仅能够水解病毒多聚蛋白，形成非结构蛋白，参与病毒的复制和转录过程，而且pl蛋白酶还具有去泛素化和去isg化的活性，能帮助冠状病毒逃避宿主的先天免疫应答。靶向plpro不仅可以抑制病毒的复制过程，还可以抑制冠状病毒逃避宿主的天然免疫反应。因此，plpro是一个理想的抗冠状病毒药物靶点，但是目前pl蛋白酶抑制剂研究进展较慢，目前该靶点研究仍处于初始阶段，缺少活性较好的抑制剂，因此研发sars-cov-2plpro小分子抑制剂尤为重要。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种sars-cov-2plpro小分子抑制剂。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种通式i所示结构化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、可药用盐或它们的混合物：
3、
4、通式i
5、其中，
6、x可选自下组：nh、o、s、c＝o、s＝o或so2；
7、y可独立选自下组：nh、o或s；
8、环为取代或未取代的6-20元杂芳稠环；且所述的a环不为
9、选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5～6元芳香杂环、取代或未取代的6-20元杂芳稠环，其中取代基为1、2、3或4个选自下组的取代基：卤素、c1- c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代的c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基、氰基、硝基、氨基、胺基(较佳地c1-c6胺基)、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、c6-c10芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基，其中，所述芳香杂环、芳杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；
10、r1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基；其中，所述的取代基基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代的c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c1-c6烷基磺酰基、c6-c10芳基、5-12元杂芳基、和3-12元杂环基；
11、r2和r3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、 c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基羰基、卤素取代的c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、 c3-c8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、c6-c10芳基、和3-12元杂环基；
12、r4为位于环上的1、2、3或4个可分别选自下组的取代基：氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-s(o)2oh、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代的c1-c6烷氧基、芳基或杂芳环取代的c1-c6烷基、环烷烃或杂环烃取代的c1-c6烷基、c1-c6烷基胺基、c3- c8环烷基、c3-c8卤代环烷基、c6-c10芳基、3-12元杂环基、取代或未取代的c1-c6烷基和(ch2)pnh(ch2)pcoor6、nr7(ch2)p-；
13、其中，环选自下组：取代或未取代的苯环、3-12元杂环、5-12元杂芳环、或 7-20元杂多环(包括稠环、桥环、或螺环)；
14、z可选自下组：-o-、-nr7-、-(ch2)pnr7-、-nr7co-、-nr7so2-和nr7(ch2)p；其中，r5为位于环上的1、2、3或4个取代基选自下组：氢、氘、卤素、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基羰基、卤素取代的c1-c6烷氧基、 c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、 c6-c10芳基、和3-12元杂环基；r6为氢、氘、卤素、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基羰本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式I所示结构化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物：
2.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代5-7元杂芳环、取代或未取代的4-7元杂环(包括饱和或部分不饱和环)、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环、或螺环)。
4.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的嘧啶环、取代或未取代的三嗪环、取代或未取代的吡咯环、取代或未取代的呋喃环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的咪唑环、取代或未取代的噻唑环、取代或未取代的四氢呋喃环。
5.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的
6.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：
7.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的化合物为如下表中所示的化合物。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：如权利要求1所述的式I化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
9.如权利要求1所述的式I化合物，其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防PL蛋白酶活性相关的疾病的药物组合物。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的疾病是存在PL蛋白酶的病毒引发的疾病，较佳地，所述的病毒选自下组：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV，或其组合。
...【技术特征摘要】
1.一种通式i所示结构化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、可药用盐或它们的混合物：
2.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代5-7元杂芳环、取代或未取代的4-7元杂环(包括饱和或部分不饱和环)、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环、或螺环)。
4.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的嘧啶环、取代或未取代的三嗪环、取代或未取代的吡咯环、取代或未取代的呋喃环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的咪唑环、取代或未取代的噻唑环、取代或未取代的四氢呋喃环。
5.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的r4为位于b环上的1或2个分别选自下组的取代基：卤素、氰基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代的c1-...
【专利技术属性】
技术研发人员：周宇，李佳，郑淼，臧奕，姜智冬，冯勃，赵娜，王培培，柳红，蒋华良，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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