【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体地，本专利技术涉及一种glp-1/gcg/gip三受体激动剂及其用途，更具体地，本专利技术涉及一种具有式(i)所示的化合物或其可药用盐或溶剂化物、药物组合物及其用途。
技术介绍
1、糖尿病是一种与肥胖和非酒精性脂肪性肝炎(nash)密切相关的代谢类疾病，其在全球范围内的患病率和发病率持续增加。目前虽有胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂获批用于治疗2型糖尿病(t2dm)，如度拉糖肽、索马鲁肽等，但因代谢类疾病具有并发性及异质性的特点，尤其是2型糖尿病伴随肥胖等多种并发性疾病，单一靶点治疗方案的疗效有限。而作用于多个靶点，可以提高治疗此类疾病的效果。但基于多药组合的联合给药如复方制剂，会使药物开发和临床研究复杂化，但开发单分子多靶药物可有效避免此类问题。
2、基于glp-1受体激动剂的有效性及安全性，目前的研发思路是将其和其他肠道激素如胰高血糖素(gcg)、葡萄糖依赖的肠促胰岛素(gip)开发成单分子多靶药物。同时作用于多个靶点，平衡不同靶点的的副作用与不足，且具备稳定的药代动力学特征，最终可带来优于单一靶点的治疗效果。
技术实现思路
1、本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提供了一种glp-1/gcg/gip三受体激动剂，该激动剂可对glp-1、gcg和gip三个受体都表现出较强的激动活性。
2、本专利技术是基于专利技术人的下列发现而完成的：
3、胰高血糖素样肽-1(g
4、胰高血糖素(gcg)是由胰岛α细胞分泌的一种多肽激素，可促进糖原分解和糖异生，使血糖显著升高；同时还可激活脂肪酶，促进脂肪分解，提高脂肪酸氧化，增加能量消耗，具有减脂和减重的作用。由于其具有升糖作用，虽可用于低血糖方面的治疗，但限制了其在肥胖减肥中的应用，尤其是ⅱ型糖尿病肥胖者中的应用。
5、葡萄糖依赖的肠促胰岛素(gip)是一种由肠道k细胞分泌的多肽激素。gip和glp-1同为肠降血糖素，均能以血糖浓度依赖的方式促进胰岛素的分泌和降低血糖，且gip介导的血糖降低效果强于glp-1。然而，可能由于高血糖导致的受体耐受，糖尿病患者表现出对gip不敏感，因而对糖尿病患者单独使用gip受体激动剂并没有达到改善血糖的目的。
6、研究发现，代谢紊乱相关疾病(如糖尿病、肥胖症及nash等)的病因复杂，而单一靶点药物疗效相对有限。
7、基于此，在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种具有式(i)所示的化合物或其可药用盐或溶剂化物。根据本专利技术的实施例，所述式(i)所示的化合物为x1x2x3gtx6tsdysix13x14dx16x17x18x19x20x21fx23x24x25lx27x28ggpssgappps(i)，其中，x1为y或h；x2为aib；x3为q或h；x6为非天然氨基酸；x13为l或y；x14为l或k；x16为e、k或r；x17为k、r或i；x18为a、r或k；x19为q或a；x20为r、k、q、h或aib；x21为d、a或e；x23为i或v；x24为e或q；x25为w或y；x27为i或l；x28为e或a；其中，x16为k时，x14为k。本专利技术的上述化合物或其可药用盐或溶剂化物，对glp-1、gcg和gip三个受体靶点均表现出较强的激动活性，可有效地控制血糖和降低体重，可用于预防或治疗代谢紊乱相关疾病，尤其是肥胖症、糖尿病、血脂异常相关疾病、脂肪肝病、代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病等疾病。
8、在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了一种药物组合物。根据本专利技术的实施例，药物组合物包括前述的化合物或其可药用盐或溶剂化物。本专利技术的药物组合物可有效预防或治疗代谢紊乱相关疾病，尤其是肥胖症、糖尿病、血脂异常相关疾病、脂肪肝病、代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病等疾病。
9、在本专利技术的又一方面，本专利技术提出了一种前述的化合物或其可药用盐或溶剂化物或前述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢紊乱相关疾病。
10、本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。
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1.具有式(I)所示的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，X1为Y；
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物具有如下结构的至少之一：
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，进一步包括修饰基团，所述修饰基团与X14、X17和X20中的至少之一位氨基酸相连。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，X14、X17和X20中的至少之一为K，所述修饰基团与X14、X17和X20中的至少之一的K侧链的ε-氨基通过酰胺键相连；
6.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，所述修饰基团具有如下结构：
7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物的第39位的氨基酸S的C末端酰胺化。
8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，所述式(I)所示的化合
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～8任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括药学上可接受的辅料。
11.权利要求1～8任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物或权利要求9～10任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢紊乱相关疾病。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述代谢紊乱相关疾病包括肥胖症、糖尿病、血脂异常相关疾病、脂肪肝病、代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病中的至少之一。
...【技术特征摘要】
1.具有式(i)所示的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，x1为y；
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物具有如下结构的至少之一：
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，进一步包括修饰基团，所述修饰基团与x14、x17和x20中的至少之一位氨基酸相连。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，x14、x17和x20中的至少之一为k，所述修饰基团与x14、x17和x20中的至少之一的k侧链的ε-氨基通过酰胺键相连；
6.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其特征在于，所述修饰基团具有如下结构：
7.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋鹏，郭林峰，周林俊，孙宁远，肖琳，余江虹，陈俊英，李利佳，李勇，李明，李晓平，李静，李文佳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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