【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新的吲哚类化合物，具体公开了式(ii)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，及其作为雌激素受体拮抗剂在制备治疗雌激素受体阳性乳腺癌药物的用途。
技术介绍
1、根据who统计，乳腺癌已成为全球发病率第二高的癌症，也是女性中发病率最高的癌症。经过多年的研究，已经确定了雌激素-雌激素受体信号通路在乳腺癌发展中的作用；而雌激素受体(er)也已经发展成了乳腺癌最重要的生物标记物。以雌激素受体表达为判别指标，乳腺癌可以划分为雌激素受体阳性乳腺癌及雌激素受体阴性乳腺癌；其中，雌激素受体阳性的乳腺癌占乳腺癌患者总数的70％以上。
2、针对乳腺癌细胞内雌激素-雌激素受体信号通路的内分泌疗法(endocrinetherapy，et)因其危害性最小，疗效显著，已经成为治疗雌激素受体阳性乳腺癌的首选疗法。内分泌疗法一线疗法主要为芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,ai)。尽管芳香化酶抑制剂来曲唑在治疗雌激素受体阳性乳腺癌方面表现了良好的疗效，但是，随着两类药物的应用，雌激素受体阳性乳腺癌针对芳香化酶抑制剂的耐药性问题也表现的越来越突出。大量的研究表明，对于芳香化酶抑制剂，雌激素受体可产生相应的变异，主要在y537x变异，使得变异后的雌激素受体可在无雌激素存在的条件下本身保持激动的构象，使得其继续发挥受体功能以促进乳腺癌细胞增殖。作为唯一上市的选择性雌激素受体下调剂氟维司群(fulvestrant)在治疗耐荷尔蒙疗法的乳腺癌上表现出了良好的效果。但是，氟维司群对于治疗ai耐药型er变异的乳腺癌存在很多
3、us20160347717a1报道了口服型的共价型雌激素受体拮抗剂h3b-6545，这个分子治疗er阳性乳腺癌的临床i/ii期试验正在进行中。
4、
技术实现思路
1、本专利技术提供式(ii)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中，
4、x选自nh、o和s；
5、y选自n和cr7；
6、y1为ch，y2为n；
7、或者，y1为n，y2为ch或cf；
8、或者，y1为ch，y2为ch；
9、l为
10、环a选自c6-10芳基和5-10元杂芳基；
11、r1选自h、卤素、cn、cooh、nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个ra取代；
12、r2选自c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个rb取代；
13、r3选自h、卤素、cn、no2、oh、cooh、nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个rc取代；
14、r13为h或
15、r4选自cooh、nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个rd取代；
16、r5选自h、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个re取代；
17、r6、r7、r8和r9分别独立地选自h、卤素、cn、no2、oh、cooh、nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个rf取代；
18、r10、r11和r12分别独立地选自h、卤素、cn、no2、oh、cooh、nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个rg取代；
19、ra、rb、rc、rd、re、rf和rg分别独立地选自h、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、cooh、c(＝o)nh2、c1-8烷基、c1-8杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基和c3-6环烷基-c1-3烷基-，所述c1-8烷基、c1-8杂烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基和c3-6环烷基-c1-3烷基-任选被1、2或3个r取代；
20、r分别独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、nh2、cooh、me、et、cf3、chf2、ch2f、nhch3和n(ch3)2；所述c1-6杂烷基、3-6元杂环烷基和5-6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-nh-、-o-、-s-、-o-n＝、-c(＝o)-o-、-c(＝o)-s-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-和n的杂原子或杂原子团。
21、在本专利技术的一些方案中，x选自nh、o和s；y选自cr7；y1为ch，y2为n，或者，y1为n，y2为ch；l为r13为其他变量如本专利技术所定义。
22、在本专利技术的一些方案中，x选自nh；y选自cr7；y1为n，y2为ch；l为r13为其他变量如本专利技术所定义。
23、在本专利技术的一些方案中，x选自nh；y选自cr7；y1为ch，y2为n；l为r13为其他变量如本专利技术所定义。
24、在本专利技术的一些方案中，x选自nh；y选自n；y1为n，y2为ch；l为r13为其他变量如本专利技术所定义。
25、在本专利技术的一些方案中，上述r分别独立地选自f、cl、br和i。
26、在本专利技术的一些方案中，上述ra、rb、rc、rd、re、rf和rg分别独立地选自h、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、cooh、c(＝o)nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基和环丙基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基和环丙基任选被1、2或3个r取代，其他变量如本专利技术所定义。
27、在本专利技术的一些方案中，上述ra、rb、rc、rd、re、rf和rg分别独立地选自h、f、cl、br、i、o本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(II)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自选自苯基和5-6元杂芳基；或者，环A选自苯基、5元含硫的杂芳基和6元含氮的杂芳基；或者，环A选自苯基、噻吩基和吡啶基；或者，环A选自苯基、或者，环A选自苯基和吡啶基。
3.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Ra取代；或者，R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2；或者，R1选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基；或者，R1选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基；或者，R1选自H、Cl、Br、I和Me。
4.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-
5.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rg取代；或者，，R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、Me、Et、CF3、OMe、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2；或者，R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2或3个Rg取代；或者，R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基和C1-3杂烷基；或者，R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、Me和OMe。
6.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R13为H、或者，R13为H、
7.根据权利要求1-6任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
8.下述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
9.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-8任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
10.权利要求1-8任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，权利要求9的药物组合物在制备治疗雌激素受体阳性乳腺癌药物的用途。
...【技术特征摘要】
1.式(ii)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环a选自选自苯基和5-6元杂芳基；或者，环a选自苯基、5元含硫的杂芳基和6元含氮的杂芳基；或者，环a选自苯基、噻吩基和吡啶基；或者，环a选自苯基、或者，环a选自苯基和吡啶基。
3.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，r1选自h、f、cl、br、i、cn、cooh、nh2、c1-3烷基和c1-3杂烷基，所述c1-3烷基和c1-3杂烷基任选被1、2或3个ra取代；或者，r1选自h、f、cl、br、i、cn、cooh、nh2、me、et、cf3、chf2、ch2f、-nhch3和-n(ch3)2；或者，r1选自h、f、cl、br、i和c1-6烷基；或者，r1选自h、f、cl、br、i和c1-3烷基；或者，r1选自h、cl、br、i和me。
4.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，r4选自cooh、nh2、c1-6烷基、-nh-c1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-c(＝o)-o-c1-6烷基、-c(＝o)-s-c1-6烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基和苯基，所述c1-6烷基、-nh-c1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-c(＝o)-o-c1-6烷基、-c(＝o)-s-c1-6烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基和苯基任选被1、2或3个rd取代；或者，r4选自cooh、nh2、c1-3烷基、-nh-c1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、-c(＝o)-o-c1-3烷基、-c(＝o)-s-c1-3烷基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基和苯基，所述c1-3烷基、-nh-c1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、-c(＝o)-o-c1-3烷基、-c(＝o)-s-c1-3烷基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基和苯基任选...
【专利技术属性】
技术研发人员：段淑文，陆剑宇，胡利红，丁照中，胡国平，黎健，陈曙辉，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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