【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种伊万卡塞关键中间体及其制备方法。
技术介绍
1、伊万卡塞(evocalcet)，化学名4-(3s-(1r-(1-萘基)乙氨基)吡咯烷-1-基)苯乙酸，化学结构如下：
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3、伊万卡塞是由日本田边三菱制药发现、协和发酵麒麟制药开发的第二代钙敏感受体(casr)激动剂小分子口服药物，于2018年03月23日，获得日本医药品与医疗器械局pmda批准，由协和发酵麒麟株式会社销售，用于维持性透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism，shpt)的治疗。大量临床研究表明，第一代钙敏感受体激动剂西那卡塞(cinacalcet)在血液透析患者应用过程中，不但可维持血清钙、磷水平在正常范围内，并控制甲状旁腺激素(pth)和维生素d3水平，而且在降低死亡风险和非致命性心血管事件上也有明显获益，但是临床上与cinacalcet相关频繁的胃肠道不良事件这一问题仍未解决。与cinacalcet相比，evocalcet对接受透析的患者的shpt治疗具有相似的疗效，但具有胃肠道相关不良事件和药物相互作用显著减少。特别是，胃肠道相关不良事件的减少可能会提高药物依从性，促进剂量的充分增加，从而更好地管理shpt。
4、cn108484469a中报道了如下伊万卡塞的合成路线：该路线采用n-叔丁氧羰基-(r)-3-吡咯烷醇上邻硝基苯磺酰基保护后与(r)-1-(1-萘基)乙胺发生取代反应，然后脱除boc保护基，在氯化氢/异丙醇中成盐，碱性条件下游
5、
6、cn113620855a中报道了一种伊万卡塞中间体ii的合成路线：该路线采用l-苹果酸、对氨基苯乙酸酯类化合物作为起始物料，在高温下进行缩合得到伊万卡塞中间体ii，进行详细研究发现该条路线采用l-苹果酸不但无法获得正确构型的原料药(api)，而且我们还对该路线条件进行了尝试，结果发现体系杂质极多，转化率在10％以内(见对比例1)，无法实现放大生产。
7、
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种伊万卡塞关键中间体及其制备方法，该方法反应成本低，安全性好，收率较高，反应效率高，适用于大规模工业化生产。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术提供了一种伊万卡塞中间体i，所述的中间体i的结构式为：
4、
5、其中，r1为c1-6烷基，进一步选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
6、本专利技术还提供了上述的伊万卡塞中间体i的制备方法，包括如下步骤(i)：d-苹果酸在乙酰氯作用下发生第一次脱水缩合反应后与对氨基苯乙酸酯类化合物发生酰胺化反应，再在乙酰氯作用下进行第二次脱水缩合反应，即得中间体i；
7、
8、其中，所述对氨基苯乙酸酯类化合物的r1为c1-6烷基，进一步选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
9、制备中间体i的起始原料d-苹果酸和对氨基苯乙酸酯类化合物来源易得，价格低廉。中间体i的发现对于伊万卡塞的制备至关重要，显著降低了制备伊万卡塞的成本。
10、在一些实施例中，步骤(i)中，所述的d-苹果酸与第一次脱水缩合反应所用的乙酰氯的投料量比为1g：2.5～7.5ml，优选为1g：3.0～6.0ml，进一步优选为1g：3.5～4.5ml；所述的第一次脱水缩合反应，反应温度为25～100℃，优选为30～80℃，进一步优选为35～60℃。
11、在一些实施例中，步骤(i)中，所述的对氨基苯乙酸酯类化合物为对氨基苯乙酸甲酯、对氨基苯乙酸乙酯、对氨基苯乙酸丙酯、对氨基苯乙酸丁酯、对氨基苯乙酸异丙酯中的任意一种，更优选为对氨基苯乙酸乙酯；所述的d-苹果酸与对氨基苯乙酸酯类化合物的摩尔比为1：0.6～4.5，优选为1：0.8～3.0，进一步优选为1：1～1.5；所述的酰胺化反应，反应温度为25～100℃，优选为30～80℃，进一步优选为35～60℃。
12、在一些实施例中，步骤(i)中，所述的d-苹果酸与第二次脱水缩合反应所用的乙酰氯的摩尔比为1：2.5～7.5，优选为1：3.0～6.0，进一步优选为1：3.5～4.5；所述的第二次脱水缩合反应，反应温度为25～100℃，优选为30～80℃，进一步优选为35～60℃。
13、进一步地，本专利技术提供了一种伊万卡塞中间体ii，所述的中间体ii的结构式为：
14、
15、其中，r1为c1-6烷基，进一步选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；r2为取代的磺酰基，进一步选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基或邻硝基苯磺酰基。
16、本专利技术还提供了上述的伊万卡塞中间体ii的制备方法，包括如下步骤(ii)：中间体i在还原剂作用下发生五元环上羰基还原反应，随后在酸性条件下脱除乙酰保护基，再与磺酰基被取代的磺酰氯类化合物在碱性条件下进行酯化反应，即得中间体ii；
17、
18、其中，r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；r2为取代的磺酰基，所述磺酰基被取代的基团，或所述r2进一步选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基或邻硝基苯磺酰基。
19、制备中间体ii的起始原料磺酰基被取代的磺酰氯类化合物来源易得，价格低廉。中间体ii的发现对于伊万卡塞的制备至关重要，显著降低了制备伊万卡塞的成本。
20、在一些实施例中，步骤(ii)中，所述的还原剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的任意一种或两种的组合，优选为硼氢化钠；所述的中间体i与还原剂的摩尔比为1：2～6.8，优选为1：2.5～5.1，进一步优选为1：3～3.4；所述的还原反应，反应温度为-25～15℃，优选为-20～10℃，进一步优选为-15～5℃。
21、在一些实施例中，步骤(ii)中，所述的还原反应中，添加第一个催化剂；优选地，所述的第一个催化剂为路易斯酸和勃朗斯特酸中的任意一种或两种的组合，更优选为路易斯酸；其中，所述的路易斯酸为三氟化硼或四氯化钛；所述的勃朗斯特酸为硫酸；更优选地，所述的第一个催化剂为三氟化硼；所述的中间体i与第一个催化剂的摩尔比为1：0.45～3.75，优选为1：0.6～2.5，进一步优选为1：0.75～1.25。
22、在一些实施例中，步骤(ii)中，所述的酸性条件，通过添加第二个催化剂控制酸性；优选地，所述的第二个催化剂为三氟乙酸、氯化氢和甲磺酸中的任意一种或几种的组合，更优选为氯化氢；所述的中间体i与第二个催化剂的摩尔比为1：2.4～18，优选为1：3.2～12，进一步优选为1：4～6；所述的脱除本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种伊万卡塞中间体I，其特征在于，所述的中间体I的结构式为：
2.权利要求1所述的伊万卡塞中间体I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(I)：D-苹果酸在乙酰氯作用下发生第一次脱水缩合反应后与对氨基苯乙酸酯类化合物发生酰胺化反应，再在乙酰氯作用下进行第二次脱水缩合反应，即得中间体I；
3.一种伊万卡塞中间体II，其特征在于，所述的中间体II的结构式为：
4.权利要求3所述的伊万卡塞中间体II的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(II)：中间体I在还原剂作用下发生五元环上羰基还原反应，随后在酸性条件下脱除乙酰保护基，再与磺酰基被取代的磺酰氯类化合物在碱性条件下进行酯化反应，即得中间体II；
5.权利要求1所述的伊万卡塞中间体I或权利要求3所述的伊万卡塞中间体II在制备伊万卡塞中间体III或在制备伊万卡塞中的应用。
6.一种伊万卡塞中间体III的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
7.根据权利要求2所述的制备方法或权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，所述的D-苹果酸与第一次脱水缩合反应所用的
8.根据权利要求4所述的制备方法或权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(II)中，所述的还原剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的任意一种或两种的组合，优选为硼氢化钠；所述的中间体I与还原剂的摩尔比为1：2～6.8，优选为1：2.5～5.1，进一步优选为1：3～3.4；所述的还原反应，反应温度为-25～15℃，优选为-20～10℃，进一步优选为-15～5℃；所述的还原反应中，添加第一个催化剂；优选地，所述的第一个催化剂为路易斯酸和勃朗斯特酸中的任意一种或两种的组合，更优选为路易斯酸；其中，所述的路易斯酸为三氟化硼或四氯化钛；所述的勃朗斯特酸为硫酸；更优选地，所述的第一个催化剂为三氟化硼；所述的中间体I与第一个催化剂的摩尔比为1：0.45～3.75，优选为1：0.6～2.5，进一步优选为1：0.75～1.25；所述的酸性条件，通过添加第二个催化剂控制酸性；优选地，所述的第二个催化剂为三氟乙酸、氯化氢和甲磺酸中的任意一种或几种的组合，更优选为氯化氢；所述的中间体I与第二个催化剂的摩尔比为1：2.4～18，优选为1：3.2～12，进一步优选为1：4～6；所述的脱除乙酰保护基，脱除温度为15～85℃，优选为25～75℃，进一步优选为35～65℃；所述的中间体I与磺酰氯类化合物的摩尔比为1：0.6～3.6，优选为1：0.8～2.4，进一步优选为1：1.0～1.2；所述的碱性条件，通过添加三乙胺和盐酸三甲胺控制碱性；优选地，所述的中间体I与三乙胺的摩尔比为1：0.6～6，更优选为1：0.8～4，进一步优选为1：1～2；优选地，所述的盐酸三甲胺与中间体I的摩尔比为1：2.4～18，更优选为1：3.2～12，进一步优选为1：4～6；所述的酯化反应，反应温度为-15～35℃，优选为-10～25℃，进一步优选为-5～15℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(III)中，所述的碱为无机碱或有机碱，优选为无机碱；其中，所述的无机碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；更优选地，所述的碱为碳酸钠或磷酸钾；进一步优选地，所述的碱为碳酸钠；所述的中间体II与碱的摩尔比为1：0.6～3.6，优选为1：0.8～2.4，进一步优选为1：1～1.2；所述的中间体II与(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为1：0.6～4.2，优选为1：0.8～2.8，进一步优选为1：1～1.4；所述的取代反应，反应温度为40～100℃，优选为50～90℃，进一步优选为60～80℃；所述的中间体II与氯化氢的摩尔比为1：0.6～4.2，优选为1：0.8～2.8，进一步优选为1：1～1.4；所述的成盐反应，反应温度为0～50℃，优选为5～40℃，进一步优选为10～30℃。
...【技术特征摘要】
1.一种伊万卡塞中间体i，其特征在于，所述的中间体i的结构式为：
2.权利要求1所述的伊万卡塞中间体i的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(i)：d-苹果酸在乙酰氯作用下发生第一次脱水缩合反应后与对氨基苯乙酸酯类化合物发生酰胺化反应，再在乙酰氯作用下进行第二次脱水缩合反应，即得中间体i；
3.一种伊万卡塞中间体ii，其特征在于，所述的中间体ii的结构式为：
4.权利要求3所述的伊万卡塞中间体ii的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(ii)：中间体i在还原剂作用下发生五元环上羰基还原反应，随后在酸性条件下脱除乙酰保护基，再与磺酰基被取代的磺酰氯类化合物在碱性条件下进行酯化反应，即得中间体ii；
5.权利要求1所述的伊万卡塞中间体i或权利要求3所述的伊万卡塞中间体ii在制备伊万卡塞中间体iii或在制备伊万卡塞中的应用。
6.一种伊万卡塞中间体iii的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
7.根据权利要求2所述的制备方法或权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)中，所述的d-苹果酸与第一次脱水缩合反应所用的乙酰氯的投料量比为1g：2.5～7.5ml，优选为1g：3.0～6.0ml，进一步优选为1g：3.5～4.5ml；所述的第一次脱水缩合反应，反应温度为25～100℃，优选为30～80℃，进一步优选为35～60℃；所述的d-苹果酸与对氨基苯乙酸酯类化合物的摩尔比为1：0.6～4.5，优选为1：0.8～3.0，进一步优选为1：1～1.5；所述的酰胺化反应，反应温度为25～100℃，优选为30～80℃，进一步优选为35～60℃；所述的d-苹果酸与第二次脱水缩合反应所用的乙酰氯的摩尔比为1：2.5～7.5，优选为1：3.0～6.0，进一步优选为1：3.5～4.5；所述的第二次脱水缩合反应，反应温度为25～100℃，优选为30～80℃，进一步优选为35～60℃。
8.根据权利要求4所述的制备方法或权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述的还原剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的任意一种或两种的组合，优选为硼氢化钠；所述的中间体i与还原剂的摩尔比为1：2～6.8，优选为1：2.5～5.1，进一步优选为1：3～3.4；所述的还原反应，反应温度为-25～15℃，优选为-20～10℃，进一步优选为-15～5℃；所述的还原...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐海涛，陈宝龙，葛海涛，夏崇亮，季金鑫，
申请(专利权)人：苏中药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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