【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及一种单磷酸核苷类化合物及其制备方法。
技术介绍
1、cd73又称胞外-5′-核苷酸酶(ecto-5′-nucleotidase)，是一种细胞表面酶，广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞，如treg等细胞表面。cd73在肿瘤微环境中过表达，有助于将具有免疫激活作用的腺嘌呤核苷三磷酸(atp)转化为腺苷，促进肿瘤生长。一些肿瘤具有cd73的上调和过度表达，因此，已被提议作为癌症治疗的药物靶标。
2、肿瘤微环境中，cd73表达的上调引起腺苷的增加，能够促进肿瘤生长和疾病进展，导致t淋巴细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性被抑制，由于细胞因子的产生和增殖被抑制从而抑制抗原呈递细胞(apc)；还能促进treg细胞的增殖和抑制免疫活性，刺激骨髓来源的抑制性细胞(mdsc)和m2型巨噬细胞的极化。
3、cd73受转化生长因子-β(tgf-β)、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、肝细胞生长因子(hgf)、白介素-6(il-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mapk)、信号转导和转录激活因子3(stat3)、白介素-2(il-2)、视黄酸、int/无翅(wnt)、上皮间质转化和p53突变的诱导。cd73在多种肿瘤类型中被过度表达，并促进肿瘤细胞的侵入、转移和粘附。cd73还与癌症中的免疫耐受性和不良预后相关。因此，cd73是研发抗癌药物中有希望的靶点。此外，cd73抑制剂在治疗由腺苷及其受体介导的其它疾病中具有潜力。
4、在临床前体内研究中，阻断胞外核苷酸酶或腺苷受体信号传导的活性已成功抑制肿瘤生长
5、wo2017/120508和us2017/0267710公开了通过胞外-5'-核苷酸酶调节amp转化成腺苷的化合物、含该化合物的组合物、合成该化合物的方法，以及这些化合物和组合物用于治疗和/或预防由胞外-5'-核苷酸酶介导的多种疾病的用途；wo2015/164573公开了嘌呤衍生物及其药物组合物，它们是cd73的抑制剂并且可用于治疗癌症；wo2018/049145公开了作为胞外核苷酸酶抑制剂的核苷酸的制备以及这些化合物在治疗或预防癌症中的用途。
6、然而，前述化合物存在对cd73的抑制活性不佳的缺陷，从而无法表现出良好的抗肿瘤活性。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是为了克服现有技术的化合物对cd73的抑制活性不佳的缺陷。
2、为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供一种式(i)所示结构的核苷类化合生物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，
3、
4、在式(i)中，
5、r1和r2各自独立地选自h、氘、羟基、卤素、取代或未取代的c1-10的烷基、取代或未取代的c1-10的烷氧基、氰基、氨基、叠氮基；r1和r2上任选存在的取代基各自独立地选自卤素、羟基；
6、r3和r4各自独立地选自h、氘、羟基、卤素、取代或未取代的c1-10的烷基、取代或未取代的c1-10的烷氧基、氰基、氨基、叠氮基；r3和r4上任选存在的取代基各自独立地选自卤素、羟基；
7、r5选自氢、氘、卤素、取代或未取代的c1-10的烷基、c2-8的烯基、c2-8的炔基、取代或未取代的c1-10的烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基和叠氮基；r5上任选存在的取代基各自独立地选自卤素、羟基；
8、r6和r7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10的烷基、c2-6的烯基、c2-6的炔基、五元至八元的杂环基、c6-12的芳基和c6-12的杂芳基，或者由r6、r7及其相连的碳原子一起环合形成的c3-8的环烷基、由r6、r7及其相连的碳原子一起环合形成的三元至六元的杂环基；
9、w选自-o-、-s-；
10、l选自取代或未取代的亚烷基，l上的取代基各自独立地选自c1-10的烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、c1-10的烷氧基、五元至八元的杂环基、c6-12的芳基和c6-12的杂芳基；
11、n为0或1；
12、g1、g2、g3各自独立地选自n、-c(r12)-，r12选自氢、卤素、取代或未取代的c1-8的烷基、c2-6的烯基、c2-6的炔基、取代或未取代的c1-8的烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基和五元至八元的杂环基；
13、r8选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-10的烷基、c2-8的烯基、c2-8的炔基、c1-10的烷氧基和五元至八元的杂环基；r11上任选存在的取代基各自独立地选自卤素、羟基；
14、r9选自氢、取代或未取代的c1-10的烷基、c2-8的烯基、c2-8的炔基、取代或未取代的五元至八元的杂环基、c6-12的芳基和c6-12的杂芳基；r12上任选存在的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-8的烷基、c1-8的烷氧基、由至少一个卤素取代的c1-8的烷基、由至少一个卤素取代的c1-8的烷氧基和五元至八元的杂环基；
15、r10和r11中的一者为h，另一者选自c1-6的烷基、c3-8的环烷基、苯基、由至少一个卤素取代的苯基、萘基、联苯基、由组合c中至少一种基团取代的c2-8的烯基、c6-12的杂芳基；以及所述组合c由卤素、羟基、由至少一个卤素取代的苯基组成。
16、本专利技术第二方面提供一种制备前述第一方面所述的核苷类化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物的方法，包括：
17、将式(i-2)所示的化合物与将式(i-1)所示的化合物进行接触反应i，温度为0-60℃，时间为1-72h；
18、
19、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r10、r11、g1、g2、g3、w、l、n的定义如前述第一方面所述。
20、本专利技术第三方面提供一种第一方面、第二方面所述的核苷类化合生物在制备作为cd73抑制剂的药物中的应用。
21、本专利技术第四方面提供一种第一方面、第二方面、第三方面所述的核苷类化合生物在制备用于防治肿瘤的药物中的应用。
22、本专利技术提供的前述核苷类化合物对cd73具有优异的抑制活性，同时，本专利技术的活体实验表明，本专利技术的化合物表面出良好的抗肿瘤活性。
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1.一种式(I)所示结构的核苷类化合生物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)中，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，在式(I)中，
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，在式(I)中，
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中，所述核苷类化合物选自以下具体化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，
6.一种制备权利要求1-5中任意一项所述的核苷类化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物的方法，其特征在于，包括：
【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示结构的核苷类化合生物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(i)中，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，在式(i)中，
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，在式(i)中，
5....
【专利技术属性】
技术研发人员：王明书，黄伟，龚溢，段承祥，
申请(专利权)人：武汉精准智药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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