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【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化合物及其制备,涉及一种基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物。
技术介绍
1、雌激素是一种女性性激素,通过与其同源的雌激素受体结合,控制着很多的生理过程,例如女性生殖系统的发育,骨量的维持和保护,天然存在的雌激素和可表明“雌激素”活性的合成组合物的价值在于其医药和治疗学方面的应用。在治疗学方面,单独或与其它活性试剂合用的雌激素的传统项目包括:口服避孕、减轻绝经症状、预防先兆性或习惯性流产、缓解痛经、缓解机能不良性子宫出血、辅助卵巢发育、治疗痤疮、减小妇女过度生长的汗毛(多毛症)、预防心血管疾病、治疗骨质疏松症、治疗前列腺癌和抑制产后泌乳。从药理学家提出的用于治疗人类疾病和特异性病理状态的药物的新观点来看,获得具有某种可表现出类似雌激素功能但没有增大副作用的化合物是重要的。为了举例说明这种新观点,通过使用充分活化的雌激素,大大改善了骨质疏松症(这是一种骨头变得愈来愈脆的疾病)。
2、众所周知,因为er信号转导涉及许多途径,特别是通过erα,er信号转导失调会导致不受控制的细胞增殖,最终导致癌症;er+乳腺癌约占所有诊断出的乳腺癌的75%,以及一些卵巢癌和子宫内膜癌,er+癌症的盛行已导致数十年来抗雌激素作为治疗剂的研究和开发。而抗雌激素(即激素)疗法是治疗大多数er+乳腺癌的首选。抗雌激素疗法分为三大类,包括芳香化酶抑制剂(如来曲唑和阿那曲唑)、选择性雌激素受体调节剂(例如他莫昔芬,托瑞米芬和雷洛昔芬)和选择性雌激素受体降解剂(例如氟维司群)。这些类型的抗雌激素疗法通过不同的作用机制起作用,例如抑制芳香化
3、因此,需要找到一种无有害副作用的治疗er+癌症的方法,实现该目标的一种方法是利用天然存在的细胞遍在蛋白介导的降解,不受任何理论的束缚,据信,当erα和泛素连接酶都结合并紧密接近时,会发生erα降解。
4、最近,已经发现小分子药物,例如沙利度胺及其紧密类似物来那度胺和泊马利度胺可以同时与crbn和一些其他蛋白质相互作用。这样,crbn可以用于降解目标蛋白,例如ikzf1和ikzf3。专利us20210139458公开了包含e3泛素连接酶结合部分(即,e3泛素连接酶的配体或“ulm”基团),以及结合靶蛋白的部分(即,蛋白质/多肽靶向配体或“ptm”基团)的protac化合物arv-471,然而er配体的rptm1独立地是oh、卤素、烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、o(co)rptm,其中取代可以是单取代、二取代或三取代的,并且rptm是具有1至6个碳的烷基或环烷基或者芳基。
5、
6、蛋白降解剂的作用机制是明确的,理论上在临床治疗上是能够有比较好的疗效的,但是值得关注的是蛋白降解剂的成药性问题,最关键的挑战在于作为三元复合物的蛋白降解剂如何在不满足成药性五原则。由于protac分子固有的三组份嵌合体结构导致分子量较大,通常在700-1200道尔顿的范围,这属于传统的小分子药物化学经验上不能成药的分子空间,导致绝大多数protac分子具有溶解度差、渗透性差、吸收差、口服生物利用度低等缺点。arv-471虽然可以口服,但吸收差,口服生物利用度低,另一方面,arv-471及其类似物结合靶蛋白的部分有暴露的羟基,羟基等基团的取代可能影响药物的吸收和细胞通透性,同时,暴露的羟基加速药物的葡萄糖醛酸化等二相代谢,导致药物人体内活性降低。因此,需要开发有较低毒副作用而具有良好治疗er+癌症等雌激素受体相关疾病的药物。
7、使含至少一个酚基(或芳羟基)的药物分子提高生物利用度和降低剂量要求的硼基前药策略,通过酚基(或芳羟基)被硼酸及其衍生物代替,可以在一定程度上提高口服药物的生物利用度。然而,通过该策略,硼基前药会导致药物发生不可预测的代谢途径改变,从而对药物药效和毒理产生不可预测的影响。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是公开一种治疗或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物及其应用,具有生物利用度好、促进药物的吸收和细胞通透性,活性高、副作用小、安全可靠的优点;能很好的用于治疗er+癌症等雌激素受体相关疾病中。
2、为了实现上述目的,本专利技术采用的技术方案是:
3、一种基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物,为式(1)所示的化合物、式(1)的互变异构体、式(1)的立体异构体、式(1)的氘代衍生物、式(1)药学上可接受的盐或式(1)的前药;
4、
5、所述d为
6、
7、其中:表示d与x1的附着位点接头,所述d上与x1相连的苯环被0、1或2个卤素取代;
8、r和r1独立的选自kf3b、naf3b或或r1选自氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氧基或巯基;
9、z1是-oh或-or5,且z2是-oh、-or6、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8杂烷基、c2-8杂烯基、c2-8杂炔基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基,或者z1与z2连同所结合的硼原子一起形成5元至8元环,所述5元至8元环上具有至少一个直接键结至所述硼原子的o、s、n或nr7原子;
10、在每种情况下,r5及r6独立地为c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8杂烷基、c2-8杂烯基、c2-8杂炔基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基;
11、在每种情况下,r7为氢、-so2r8、-sor8、-c(o)r8、-co2r8、-c(o)n(r8)2、-c(o)nh(r8)、-c(o)nh2、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8杂烷基、c2-8杂烯基、c2-8杂炔基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基;
12、在每种情况下,r8独立地为c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8杂烷基、c2-8杂烯基、c2-8杂炔基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基;
13、所述x1和x2各自独立地选自c(r2)2、nr3、o、s、环烷基、芳基,杂环或杂芳基;其中:r2和r3独立地选自h、c1-c6烷基、卤素或羟基;
14、所述a为
15、其中:表示a与x2的附着位点接头;
16、l是长度为1至3个碳原子的连接基。
17、进一步的,所述x1和x2独立的选自其中两个一个是与l的连接附着位点,另一个是与d或a的连接附着位点。
18、进一步的,r选自r选自kf3b、naf3b、
19、进一步的,所述式(1)所示的化合物为:或化合物的氘代衍生物。
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1.一种基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物,其特征在于,所述基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物为式(1)所示的化合物、式(1)的互变异构体、式(1)的立体异构体、式(1)的氘代衍生物、式(1)药学上可接受的盐或式(1)的前药;
2.根据权利要求1所述的基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物,其特征在于,所述X1和X2独立的选自其中两个一个是与L的连接附着位点,另一个是与D或A的连接附着位点。
3.根据权利要求2所述的基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物,其特征在于,R选自KF3B、NaF3B、
4.根据权利要求3所述的基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物,其特征在于,所述式(1)所示的化合物为:或化合物的氘代衍生物。
5.根据权利要求4所述的基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物,其特征在于,所述式(1)所示的化合物为:
6.一种如权利要求1-5任一项所述的基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物在治疗或预防雌激素受体疾病中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述雌激素受体疾病选自乳腺癌、肺癌、卵
...【技术特征摘要】
1.一种基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物,其特征在于,所述基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物为式(1)所示的化合物、式(1)的互变异构体、式(1)的立体异构体、式(1)的氘代衍生物、式(1)药学上可接受的盐或式(1)的前药;
2.根据权利要求1所述的基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物,其特征在于,所述x1和x2独立的选自其中两个一个是与l的连接附着位点,另一个是与d或a的连接附着位点。
3.根据权利要求2所述的基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物,其特征在于,r选自kf3b、na...
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