一种嵌合体分子及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种嵌合体分子及其制备方法和用途，涉及制药领域。该嵌合体分子是由单元M、单元N和连接单元L构成的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，连接单元L两端分别与单元M和单元N上的一个原子相连。本发明专利技术的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物能够诱导BRD4蛋白发生降解，从而对BRD4依赖的肿瘤或其他疾病发挥治疗作用。该类化合物有望作为药物制剂的成分之一用于BRD4依赖的肿瘤或其他疾病的治疗。用于BRD4依赖的肿瘤或其他疾病的治疗。用于BRD4依赖的肿瘤或其他疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种嵌合体分子及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及制药领域，具体而言，涉及一种嵌合体分子及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是目前世界上最严重的公共健康问题之一。2012年全球恶性肿瘤的新发病例约为1410万人，死亡病例约为820万人。而化学药物治疗由于其适应性广、肿瘤细胞消灭彻底等优势一直在肿瘤的治疗中扮演了重要的角色。其中，以细胞毒类药物为代表的传统化疗药物在前几十年一直是肿瘤治疗的基础，但由于其严重的毒副作用已经逐渐淡出肿瘤治疗的历史舞台。而后以激酶抑制剂为代表的肿瘤靶向药物由于具有药效迅速、毒副作用轻微等优势而使近10年来恶性肿瘤的治疗发生了革命性变化，但这类药物由于耐药突变的快速产生往往只能在相对短时间内控制肿瘤的生长。近几年来出现的表观遗传靶点药物具有药效持久、耐药性产生较慢等优势弥补了传统激酶抑制剂的缺陷，为恶性肿瘤的治疗带来了新的革命。
[0003]溴结构域蛋白4(BRD4，bromodomain containing protein 4)是BET(bromodomain and extraterminal)家族中的一员，该蛋白可以识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸位点，随后招募转录因子到启动子和增强子附近，启动基因的表达。BRD4小分子抑制剂通过抑制BRD4与乙酰化组蛋白的连接，抑制肿瘤相关基因的表达，从而达到治疗肿瘤的作用。目前的研究表明，BRD4抑制剂在淋巴瘤、急性白血病和各种实体瘤中展现出广泛的活性和持久的抑制作用。BRD4抑制剂在急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病以及B细胞急性淋巴细胞白血病等血液恶性肿瘤中通过降低原癌基因c
‑
MYC的表达、引起细胞周期阻滞等机制发挥其抗肿瘤作用。
[0004]小分子蛋白降解诱导剂是一类药物与靶蛋白结合后，可以通过多种方式诱导靶蛋白发生泛素化并最终被蛋白酶体或溶酶体降解的分子。蛋白降解诱导分子的种类很多，其中发展最为成熟的是由C.M.Crews和J.E.Bradner等人研究发展而来的靶向蛋白水解的嵌合体分子(proteolysis
‑
targeting chimera，PROTAC)。这类分子一般包含三个结构单元：
①
目标蛋白配体分子片段，用于提供PROTAC分子与拟降解蛋白的亲和力；
②
E3泛素连接酶配体，用于提供PROTAC分子与E3泛素连接酶的亲和力，使特定E3泛素连接酶可以在PROTAC分子的作用下靠近拟降解蛋白，诱导目标蛋白泛素化并使其最终被降解；
③
连接片段，用于将目标蛋白配体及E3泛素连接酶配体连接起来，保证PROTAC分子可以同时与目标蛋白及E3泛素连接酶发生相互作用。
[0005]目前，大量的文献报道了针对多种疾病相关蛋白开发出的PROTAC分子，相比于普通的小分子抑制剂，PROTAC分子有以下一些优势：
①
药物通过降解蛋白质而不是抑制蛋白质功能发挥作用，因此药效更持久，活性更好；
②
一分子化合物往往可以诱导多分子蛋白发生降解，因此在亚化学计量的药物浓度下就能使目标蛋白被充分降解，药物的有效剂量更低，安全性可能更好；
③
药物分子不需要与靶蛋白的功能结构域结合就可以发挥蛋白降解作用，因此PROTAC分子可以针对此前不能成为药靶的蛋白开发成药，如细胞骨架蛋白或转
录因子；
④
E3泛素连接酶与靶蛋白的相互作用可以使以PROTAC分子相比于传统小分子药物具有更高的选择性，因此能够在一定程度上避免传统药物脱靶效应引起的安全性问题。PROTAC分子的这些优势使得其特别适合开发成为抗肿瘤药物，其通过降解而非抑制靶蛋白功能发挥药效这一特征则可被应用于设计药物以克服那些不影响药物与靶蛋白亲和力的耐药突变。许多研究表明，就抗癌活性而言，降解蛋白质要好于抑制蛋白质。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一类化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，能够诱导BRD4蛋白发生降解，从而对多种BRD4依赖的肿瘤发挥良好的抗肿瘤活性，因此可被用于相关肿瘤的治疗。由于BRD4还与糖尿病、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病等的发生发展相关，本专利技术提供的化合物也可被用于这些疾病的治疗。此外，由于BRD4蛋白降解分子与其他药物联合对多种肿瘤展现了良好的协同抗肿瘤活性，本专利技术提供的化合物也可作为组合用药的有效成分之一用于不同肿瘤的治疗。
[0007]本专利技术是这样实现的：
[0008]本专利技术提供了式(I)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物：
[0009]M
‑
L
‑
N
[0010] (I)
[0011]其中，L是连接单元，L两端分别与单元M和单元N上的一个原子相连；
[0012]单元M如式(a)所示：
[0013][0014]其中，
[0015]R1选自取代或未取代的
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C5‑6环烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；
[0016]R1中烷基的取代基分别独立选自
‑
C3‑6环烷基、
‑
C5‑6环烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；
[0017]R2选自氢或
‑
C1‑6烷基；
[0018]R3为苯环上的取代基，分别独立选自氢、卤素、
‑
C1‑3卤代烷基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC3‑6环烷基、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
NHC3‑6环烷基、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
CH2NR
11
R
12
、
‑
NHC(O)R
13
；
[0019]R4选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基；
[0020]R9与R
10
分别独立选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C4‑7杂环烷基，或R9和R
10
与N原子形成含有多个杂原子的饱和环；
[0021]R
11
与R
12
分别独立选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C4‑7杂环烷基，或R
11
和R
12
与N原子形成含有多个杂原子的饱和环；
[0022]R
13
独立选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物：M
‑
L
‑
N(I)其中，L是连接单元，L两端分别与单元M和单元N上的一个原子相连；单元M如式(a)所示：其中，R1选自取代或未取代的
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C5‑6环烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R1中烷基的取代基分别独立选自
‑
C3‑6环烷基、
‑
C5‑6环烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R2选自氢或
‑
C1‑6烷基；R3为苯环上的取代基，分别独立选自氢、卤素、
‑
C1‑3卤代烷基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC3‑6环烷基、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
NHC3‑6环烷基、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
CH2NR
11
R
12
、
‑
NHC(O)R
13
；R4选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基；R9与R
10
分别独立选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C4‑7杂环烷基，或R9和R
10
与N原子形成含有多个杂原子的饱和环；R
11
与R
12
分别独立选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C4‑7杂环烷基，或R
11
和R
12
与N原子形成含有多个杂原子的饱和环；R
13
独立选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C4‑7杂环烷基，n1选自0、1、2、3、4；单元N如式(b)所示：其中，R6为苯环上的取代基，分别独立选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑3卤代烷基、卤素、氰基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、羟基、氨基、
‑
OC1‑6烷基、环丙氧基；n2选自0、1、2、3；X选自
‑
CR
14
R
15
‑
；
R
14
与R
15
分别独立选自氢、卤素、羟基、
‑
C1‑6烷基；或者R
14
与R
15
形成＝O；L选自
‑
Ak2‑
Z
‑
Ak1‑
Y
‑
；Y选自
‑
O
‑
、
‑
NR
16
‑
或无；Z选自
‑
O
‑
、
‑
NR
17
或无；R
16
与R
17
分别独立选自氢、
‑
C1‑6烷基；Ak1选自
‑
C(O)(CH2)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n4
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
n5
‑
、
‑
(CH2CH2O)
n10
CH2CH2‑
或无；Ak2选自
‑
C(O)(CH2)
n6
‑
、
‑
(CH2)
n7
‑
、
‑
(CH2CH2O)
n8
‑
、
‑
(CH2CH2O)
n9
CH2CH2‑
或无；n3、n4、n5、n6、n7各自独立的选自0
‑
15之间的整数；n8、n9、n10各自独立的选自0
‑
5之间的整数；当R1选自C5环烷基时，R2不为氢。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：单元M中，R2选自氢或甲基；单元N中，R6分别独立选自H、F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
C≡CH、
‑
CH＝CH2、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
OH、
‑
NH2、甲氧基、乙氧基、环丙氧基；X选自
‑
CH2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
CF2‑
、
‑
CHF
‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
CH(CH3)
‑
。3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：单元M如式(c)所示：其中，R1选自取代或未取代的
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C5‑6环烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R1中烷基的取代基分别独立选自
‑
C3‑6环烷基、
‑
C5‑6环烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R2选自氢或
‑
C1‑6烷基；R3为苯环上的取代基，分别独立选自氢、卤素、
‑
C1‑3卤代烷基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC3‑6环烷基、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
NHC3‑6环烷基；R4选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基；n1选自0、1、2；
A选自其中A1与A2各自独立的选自
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或无，Cy1选自或无；其中B1与B2各自独立的选自N或CH，m1与m2各自独立的选自0、1、2；优选地，单元M如式(d)所示：其中，R1选自取代或未取代的
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宁宇，余洛汀，
申请(专利权)人：西南交通大学，
类型：发明
国别省市：