1H‑吲哚‑3‑羧酰胺衍生物及其作为P2Y12拮抗剂的用途制造技术

本申请涉及式(I)化合物及其作为P2Y12受体拮抗剂在治疗心血管疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1H-吲哚-3-羧酰胺衍生物及其作为P2Y12拮抗剂的用途本申请涉及N-[(1H-吡唑-1-基)芳基]-1H-吲哚或1H-吲唑-3-羧酰胺的新颖衍生物、其制备方法及其治疗用途。本申请化合物为P2Y12嘌呤能受体的可逆性拮抗剂。这些化合物为具有强效抗血栓作用的血小板聚集抑制剂。它们可用于治疗和预防心血管障碍例如血栓栓塞性疾病或再狭窄。在工业化世界中，与血栓症出现相关的医学并发症是死亡的主要原因之一。与血栓症发展相关的一些病理学状态实例包括急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛和慢性稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、中风、外周血管疾病、先兆子痫和子痫、深静脉血栓症、栓塞(脑栓塞、肺栓塞、冠脉栓塞、肾栓塞等)、弥散性血管内凝血或血栓性血小板减少性紫癜。在介入性手术期间或在介入性手术后也存在血栓并发症和再狭窄并发症的风险，所述介入性手术为例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、主动脉冠状动脉旁路移植术或植入支架或血管内修复物。动脉血栓症可在血管壁损伤或动脉粥样硬化斑块破裂后出现。血小板在这些血栓症的形成中发挥关键作用。血小板可通过由循环细胞或沿血管壁存在的受损内皮细胞释放到血流中的介质来活化或通过在血管损伤期间暴露的内皮下基质中的血栓形成性分子例如胶原来活化。另外，如在狭窄的血管中观察到的那样，血小板也可在血流具有高剪切应力的条件下被活化。活化后，循环性血小板粘附且聚集在血管损伤部位，由此形成血栓。在该过程中，所形成的血栓大小可足以部分或完全阻断血管中的血流。就静脉而言，在淤滞或血流缓慢的区域也可形成血栓。这些静脉血栓由于它们的性质而可产生在血管系统中移动的栓塞物。然后这些栓塞物能够阻断较远的血管例如肺动脉或冠状动脉中的血流。多项研究已经表明腺苷-5’-二磷酸(ADP)是血小板活化和聚集的重要介质，其在血栓形成的开始和进展中发挥关键作用(Maffrand等人,Thromb.Haemostas.(1988)59,225-230；Herbert等人,Arterioscl.Thromb.(1993)13,1171-1179)。ADP由受损的红细胞和动脉粥样硬化壁中的内皮细胞释放到循环中且更具体地由活化的血小板分泌，在所述活化的血小板中ADP以非常高的浓度贮存在致密颗粒中。由ADP诱导的血小板聚集通过所述ADP与在人血小板细胞膜上表达的两种特异性嘌呤能受体即P2Y1和P2Y12结合来触发。与经由Gαq对PLCβ的刺激偶联的P2Y1受体可导致内部钙贮存的动员、血小板形状的改变和由ADP诱导的瞬时聚集。与经由Gαi2对腺苷酸环化酶的抑制和对PI-3激酶的活化偶联的P2Y12受体可导致应答的放大和聚集的稳定化(Gachet,Thromb.Haemost.(2001)86,222-232；Andre等人,J.Clin.Invest.(2003)112,398-406)。P2Y1-/-转基因小鼠的使用(Gachet等人,JClinlnvest(1999)104,1731-1737；Gachet等人,Circulation(2001)103,718-723；Gachet等人,Haematologia(2002)87,23)和P2Y12-/-转基因小鼠的使用(Conley等人,Nature(2001)409,202-207)已经证实这两种受体在体内血栓症发展中的重要性。在人类中，P2Y12的遗传缺陷已经被描述为与出血性表型相关和与由ADP诱导的血小板聚集所引起的显著损伤相关(Kanakura等人,JThrombHaemost.(2005)3,2315-2323)。氯吡格雷在人临床实践中的使用已经提供以下证据：用拮抗剂对P2Y12受体进行阻断代表了治疗心血管疾病的关键治疗策略。氯吡格雷为噻吩并吡啶类前药，其活性代谢物与P2Y12受体共价结合，这导致对体内血小板活性的不可逆性抑制(Savi等人,BiochemBiophysResCommun(2001)283,379-383；Savi等人,ProcNatlAcadSci(2006)103,11069-11074)。该分子最初已经在几项临床试验中显示出其功效即在面临风险的患者中降低心血管事件的风险(“Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischaemicevents(CAPRIE)”CAPRIEsteeringcommitteeLancet(1996)348,1329-1339；“TheClopidogrelinUnstableAnginatoPreventRecurrentEvents(CURE).EffectsofClopidogrelinAdditiontoAspirininPatientswithAcuteCoronarySyndromeswithoutST-SegmentElevation”CUREsteeringcommitteeNEnglJMed(2001)345,7,494-502)。已经对显示出抗血小板活性和抗血栓活性的合成性P2Y12受体拮抗剂进行了描述。然而，仍然需要具有优秀性质的新颖拮抗剂特别是具有较好益处/风险比的可逆性拮抗剂。本申请涉及式(I)化合物：其中：A表示选自以下的二价基团：R1表示(C1-C4)烷基；R2表示(C1-C3)烷基；R3表示-NR7R8基团，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含4-6个环成员的饱和杂环，所述杂环可含有另一个氮原子；所述杂环取代有至少一个(C1-C3)烷基，所述烷基是未取代的或取代有以下基团中的至少一个：●一个、两个或三个卤素原子，或●(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一个、两个或三个卤素原子；R4表示卤素原子。式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)在本申请范围内。式(I)化合物可按碱形式存在或通过酸或碱特别是药用酸或碱来成盐。这样的加成盐在本申请范围内。这些盐有利地用药用酸或药用碱制备，但是可用于例如对式(I)化合物进行纯化或分离的其它酸加成盐或碱加成盐也在本申请范围内。术语“卤素原子”旨在表示溴原子、氯原子、氟原子或碘原子。术语“烷基”旨在表示具有一个至四个碳原子的直链或支链烷基，其为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。术语“烷氧基”旨在表示具有一个至三个碳原子的直链或支链烷氧基，其为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。术语“杂环”旨在表示包含4-6个成环原子且所述成环原子中的一个或两个为所选杂原子的环状烷基。尤其可提及吡咯烷、咪唑啉、哌啶、吡唑烷和哌嗪基。在本申请式(I)化合物中可提及以下化合物亚类，其中A表示：在式(I)化合物的另一个亚类中，A表示：在式(I)化合物的另一个亚类中，R1表示正丙基。在式(I)化合物的另一个亚类中，R3表示取代有至少一个(C1-C3)烷基的哌嗪基，所述烷基是未取代的或取代有以下基团中的至少一个：●一个、两个或三个卤素原子，或●(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一个、两个或三个卤素原子。在式(I)化合物的另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物及其对映异构体和非对映异构体，包括其外消旋混合物：其中：A表示选自以下的二价基团：R1表示(C1‑C4)烷基；R2表示(C1‑C3)烷基；R3表示‑NR7R8基团，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含4‑6个环成员的饱和杂环，所述杂环可含有另一个氮原子；所述杂环取代有至少一个(C1‑C3)烷基，所述烷基是未取代的或取代有以下基团中的至少一个：●一个、两个或三个卤素原子，或●(C1‑C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一个、两个或三个卤素原子；R4表示卤素原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.26 EP 12306334.91.呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物及其对映异构体和非对映异构体，包括其外消旋混合物：其中：A表示选自以下的二价基团：R1表示(C1-C4)烷基；R2表示(C1-C3)烷基；R3表示-NR7R8基团，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含4-6个环成员的饱和杂环，所述杂环可含有另一个氮原子；所述杂环取代有至少一个(C1-C3)烷基，所述烷基是未取代的或取代有以下基团中的至少一个：●一个、两个或三个卤素原子，或●(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一个、两个或三个卤素原子；R4表示卤素原子；条件是式(I)化合物不是以下化合物：2.权利要求1的呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于A表示：3.权利要求1的呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于A表示：4.权利要求1-3中任一项的呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于R1表示正丙基。5.权利要求1-3中任一项的呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于R3表示取代有至少一个(C1-C3)烷基的哌嗪基，所述烷基是未取代的或取代有以下基团中的至少一个：●一个、两个或三个卤素原子，或●(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一个、两个或三个卤素原子。6.权利要求1-3中任一项的呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于R4表示氯原子。7.制备权利要求1-6中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(IIB)化合物与式(III)胺反应，式(IIB)化合物为：其中A、R1、R2和R4如权利要求1-6中任一项就式(I)化合物所定义，式(III)胺为：HR3(III)其中R3如权利要求1-6中任一项就式(I)化合物所定义。8.制备权利要求1-6中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(IV-B)酸或该酸的活化官能团衍生物与式(V)化合物反应，式(IV-B)酸为：其中R3和R4如权利要求1-6中任一项就式(I)化合物所定义，式(V)化合物为：其中A、R1和R2如权利要求1-6中任一项就式(I)化合物所定义。9.式(IIA)化合物：其中A、R1、R2和R4如权利要求1就式(I)化合物所定义，且Z表示(C1-C4)烷基。10.式(IIB)化合物：其中A、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·博尔德伦，A·巴多尔克，A·贝西，V·福西，G·泽赫，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR