RHO激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了ROCK1和/或ROCK2的新型抑制剂。还提供了涉及抑制ROCK1和/或ROCK2的治疗疾病和病症的方法。本发明专利技术包括药物组合物，其包含本发明专利技术化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。本发明专利技术包括组合物，其包含基本上纯的本发明专利技术化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体或水合物；以及药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RHO激酶抑制剂专利
本专利技术涉及ROCK1和/或ROCK2的抑制剂。还提供了可用于治疗疾病的抑制ROCK1和/或ROCK2的方法。相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月7日提交的美国申请第61/887,935号的优先权，其全文以引用的方式并入本文。专利技术背景Rho相关蛋白激酶(ROCK)是细胞骨架动力学和细胞运动性的关键细胞内调节剂。Rho激酶通过磷酸化调节RhoA的许多下游靶标，包括，例如，肌球蛋白轻链、肌球蛋白轻链磷酸酶结合亚基和LIM激酶2。这些底物调节肌动蛋白纤维组织和收缩性。在平滑肌细胞中，Rho激酶介导钙敏感和平滑肌收缩。Rho激酶的抑制阻断5-HT和苯肾上腺素激动剂诱导的肌肉收缩。当被引入到非平滑肌细胞中时，Rho激酶诱导应力纤维形成并且是RhoA介导的细胞转化所必需的。Rho激酶参与多种多样的细胞过程，包括但不限于细胞粘附、细胞运动和迁移、生长控制、细胞收缩，和胞质分裂。Rho激酶还牵涉到Na/H交换运输系统激活、应力纤维形成、内收蛋白激活，及诸如血管收缩、支气管平滑肌收缩、血管平滑肌和内皮细胞增殖、血小板聚集等生理过程。在动物模型中Rho激酶活性的抑制已展现出Rho激酶抑制在治疗人疾病方面的许多益处。这些包括心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛、勃起功能障碍、中枢神经系统病症如神经元变性和脊髓损伤的模型，及在瘤形成中的模型。对Rho激酶活性的抑制已被证明能抑制肿瘤细胞生长和转移、血管生成、诸如血小板聚集和白细胞聚集的动脉血栓性病症、哮喘、眼内压的调节，及骨再吸收。患者体内Rho激酶活性的抑制对于控制蛛网膜下出血后脑血管痉挛和缺血、降低眼内压、通过使小梁网组织松弛增加眼房水流出、改善通向视觉神经的血流，及保护健康神经节细胞有益处。在哺乳动物中，Rho激酶由两种亚型，即ROCK1(ROCKβ；p160-ROCK)和ROCK2(ROCKα)组成。ROCK1和ROCK2在特定组织中被差异性地表达和调节。例如，ROCK1以相对高的水平遍在地表达，而ROCK2在心脏和脑及骨骼肌中优先表达。该亚型还在一些组织中并且以发育阶段特异性方式表达。ROCK1是细胞凋亡期间半胱天冬酶-3裂解的底物，而ROCK2不是。平滑肌特异性碱性钙调理蛋白仅被ROCK2磷酸化。鉴于涉及细胞过程和疾病的程度，需要选择性地抑制一种rho激酶，或者抑制ROCK1和ROCK2的化合物。专利技术概要本专利技术涉及具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由H或C1-C6烷基组成的组；R2选自由芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有最多3个杂原子的三至十二元杂环组成的组，其中的每种均可以任选地被独立地选自卤代(halo)和C1-C6烷基的1至3个取代基取代；X选自N或CR3；Y选自N或CR3；Z选自N或CR4；W选自CR5；其中X、Y和Z独立地选择，并且其中至少一个为N；其中每个R3均独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NR31R32和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；R31和R32独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；R4和R5独立地选自由H、卤代、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NR41R42、-(CH2)xNR41R42和-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；R41和R42独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；或者R41和R42可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元环烷基或杂环，其任选地被独立地选自卤代、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；x选自0至6；或者R4和R5可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环，其任选地被独立地选自卤代和C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；a选自0至2；b选自0至2；其中a或b独立地选择并且其中一个最小为1A是具有最多3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环，其任选地被独立地选自以下的1至3个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、氧代(oxo)、酰基、-S-(C1-C6烷基)、OH、NH2、CN和C1-C3全氟烷基。本专利技术包括药物组合物，其包含本专利技术化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。本专利技术包括组合物，其包含基本上纯的本专利技术化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体或水合物，以及药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。本专利技术提供了抑制哺乳动物中的rho激酶的方法。本专利技术提供了治疗罹患疾病的患者的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。在某些此类实施方案中，式I化合物抑制ROCK2。在某些此类实施方案中，式I化合物选择性地抑制ROCK2。根据本专利技术治疗的非限制性疾病和病状包括心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛、勃起功能障碍，中枢神经系统病症如神经元变性和脊髓损伤，动脉血栓性病症如血小板聚集和白细胞聚集，哮喘，眼内压的调节，以及骨再吸收。在瘤形成中，Rho激酶的抑制抑制肿瘤细胞生长和转移及血管生成。本专利技术提供了治疗受试者的自身免疫病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。自身免疫病症包括而不限于，风湿性关节炎、(多发性硬化)、全身性红斑狼疮(SLE；狼疮)、牛皮癣、克罗恩病(Crohn’sdisease)、特应性皮炎、湿疹，或移植物抗宿主病(GVHD)。本专利技术提供了治疗受试者的心血管病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。心血管病症包括而不限于，高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛，或勃起功能障碍。本专利技术提供了治疗受试者的炎症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。炎症包括而不限于，哮喘、心血管炎症、肾脏炎症或动脉粥样硬化。本专利技术提供了治疗受试者的中枢神经系统病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。中枢神经系统病症包括而不限于，神经元变性或脊髓损伤，以及亨廷顿氏病(Huntington’sdisease)、帕金森氏病(Parkinson’sDisease)、阿兹海默症(Alzheimer’s)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，或多发性硬化症。本专利技术提供了治疗受试者的动脉血栓性病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。动脉血栓性病症的非限制性实例为血小板聚集或白细胞聚集。本专利技术提供了治疗受试者的纤维化病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。纤维化病症的非限制性实例为肝纤维化、肺纤维化，或肾纤维化。本专利技术提供了维持上皮稳定性(epithelialstability)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。本专利技术提供了治疗受试者的青光眼或调节受试者的眼内压的方法，其包括向受试本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由H或C1‑C6烷基组成的组；R2选自由芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、含有最多3个杂原子的三至十二元杂环组成的组，其中的每种均可以任选地被独立地选自卤代和C1‑C6烷基的1至3个取代基取代；X选自N或CR3；Y选自N或CR3；Z选自N或CR4；W选自CR5；其中X、Y和Z独立地选择，并且其中至少一个为N；其中每个R3均独立地选自由H、C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、‑(C1‑C6烷基)‑O‑(C1‑C6烷基)、‑NR31R32和‑(C1‑C6烷基)‑O‑(C1‑C6烷基)组成的组；R31和R32独立地选自由H、C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基和‑(C1‑C6烷基)‑O‑(C1‑C6烷基)组成的组；R4和R5独立地选自由H、卤代、C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、C1‑C6烷氧基、‑(C1‑C6烷基)‑O‑(C1‑C6烷基)、‑NR41R42、‑(CH2)xNR41R42和‑O‑(C1‑C6烷基)‑O‑(C1‑C6烷基组成的组；R41和R42独立地选自由H、C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基和‑(C1‑C6烷基)‑O‑(C1‑C6烷基)组成的组；或者R41和R42可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元环烷基或杂环，其任选地被独立地选自卤代、C1‑C6烷基及C1‑C6烷氧基的1至3个取代基取代；x选自0至6；或者R4和R5可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环，其任选地被独立地选自卤代和C1‑C6烷基及C1‑C6烷氧基的1至3个取代基取代；a选自0至2；b选自0至2；其中a或b独立地选择并且其中一个最小为1A是具有最多3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环，其任选地被独立地选自以下的1至3个取代基取代：卤代、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C1‑C6烷氧基、‑(C1‑C6烷基)‑O‑(C1‑C6烷基)、C3‑C7环烷基、氧代、酰基、‑S‑(C1‑C6烷基)、OH、NH2、CN和C1‑C3全氟烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.07 US 61/8879351.一种化合物，其具有式II：其中：R2选自由吲唑、环己基吡啶、苯基吡啶、苯基-1H-吡唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑、吡啶、异喹啉、喹啉和1,3-噻唑基吡啶组成的组；R4和R5独立地选自由H、卤代、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NR41R42、-(CH2)xNR41R42和–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基组成的组；R41和R42独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和-C1-6烷基-O-C1-6烷基组成的组；或者R41和R42可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元环烷基或杂环，其任选地被独立地选自卤代、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；x选自0至6；或者R4和R5可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环，其任选地被独立地选自卤代和C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；每个R6均独立地选自由以下组成的组：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-C7环烷基、氧代、酰基、-S-C1-6烷基、OH、NH2、CN和C1-C3全氟烷基；以及d选自0至3。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III：R4和R5独立地选自由H、卤代、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NR41R42、-(CH2)xNR41R42和–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基组成的组；R41和R42独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和-C1-6烷基-O-C1-6烷基组成的组；或者R41和R42可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元环烷基或杂环，其任选地被独立地选自卤代、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；x选自0至6；或者R4和R5可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环，其任选地被独立地选自卤代和C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；每个R6均独立地选自由以下组成的组：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-C7环烷基、氧代、酰基、-S-C1-6烷基、OH、NH2、CN和C1-C3全氟烷基；以及d选自0至3。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5合在一起形成五元环。4.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。5.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗受试者的自身免疫病症的药物中的用途。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述自身免疫病症为类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、牛皮癣、克罗恩病、特应性皮炎、湿疹或移植物抗宿主病。7.根据权利要求5所述的用途，其中所述化合物为选择性ROCK2抑制剂。8.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗受试者的心血管病症的药物中的用途。9.根据权利要求8所述的用途，其中所述心血管病症为高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛或勃起功能障碍。10.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗受试者的炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：J金，K刘，M波于罗夫斯基，D卢，Z朱，
申请(专利权)人：卡德门企业有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US