新的磷酸二酯酶10A型的抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，其中，在式I中变量X、Y、Q1、Q2具有以下含义：X为C-R3或N；Q1为S或O及Q2为C-R4或N及Q2经双键与X连接而Q1经单键与X连接；或Q2为S或O及Q1为C-R4或N及Q1经双键与X连接而Q2经单键与X连接；Y为C-R5或N；其中，在式I中变量R1、R2、R3、R4及R5如权利要求中所定义。式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐是磷酸二酯酶10A型抑制剂，和涉及其用于制造药物的用途，且因此其适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状和适用于降低这些病症的风险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及作为磷酸二酯酶10A型的抑制剂的化合物和其用于制造药物的用途，且因此其适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状和适用于降低这些病症的风险。专利技术背景磷酸二酯酶10A型(下文称为PDE10A)为一种双-受质磷酸二酯酶，该酶可以将cAMP转化为AMP和将cGMP转化为GMP。PDE10A在哺乳动物脑中高度显著。在大鼠以及其它哺乳动物物种中，PDE10A和PDE10A的mRNA在纹状体复合体(尾核、伏隔核(nucleusaccumbens)和嗅结节)的GABA激导性中型多刺投影神经元(MSNs)中高度富集，在该纹状体复合体中是通过PDE10A对cAMP和cGMP信号传导级联的作用来调节输出(参见例如C.J.Schmidt等人，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics325(2008)681-690,A.Nishi,TheJournalofNeuroscience2008,28,10450-10471)。MSNs表达两种功能性类别的神经元：表达D1多巴胺受体的D1类和表达D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元为“直接”纹状体输出路径的一部分，其广泛地用以促进行为反应。D2类神经元为“间接”纹状体输出路径的一部分，其用以抑制与由“直接”路径所促进的行为反应竞争的行为反应。PDE10A对这些神经元的树突状区室中的cAMP和/或cGMP信号传导的调节可能涉及到将皮质/丘脑输入至MSN进行过滤。此外，PDE10A可能涉及到调节黑质和苍白球中的GABA释放(Seeger,T.F.等人，BrainResearch,2003,985,113-126)。PDE10A的抑制会引起纹状体活化和行为抑制，例如受抑制的运动力、条件性回避反应(CAR)的抑制和大鼠听觉门控模型中的活性，这表明磷酸二酯酶10A型的抑制剂代表了一类新型的抗精神病药剂。围绕PDE10A的生理学作用和PDE10A抑制剂的治疗效用所作的假设部分是起源于使用罂栗碱(papaverine)的研究(J.A.Siuciak等人，Psychopharmacology2008,197(1)115-126)，罂栗碱为第一个用于此目标的经广泛分析的药理学工具化合物。PDE10A抑制剂罂栗碱显示在若干抗精神病模型中具有活性。罂粟碱会增强D2受体拮抗剂卤代哌啶醇(haloperidol)在大鼠中的僵直效应（catalepticeffect），但其本身不会引起僵直症(WO03/093499)。罂粟碱能减轻在大鼠中由PCP诱发的多动性，而对安非他命(amphetamine)-诱发的多动性的减轻作用则不显著(WO03/093499)。从理论上考虑，这些模型暗示了PDE10A抑制作用具有所预期的典型抗精神病潜能。然而，罂粟碱在全身性给予后，因相对效能较差和选择性较差和暴露半衰期极短而在这方面具有显著局限性。已发现PDE10A的抑制可逆转大鼠中的亚慢性PCP-诱发的注意力定势-转移(attentionalset-shifting)方面的缺陷，表明PDE10A抑制剂可能缓解与精神分裂症有关的认知缺陷(Rodefer等人，Eur.J.Neurosci.,4(2005)1070-1076)。具有改良的效能、选择性和药物动力学性质的新的一类PDE10A抑制剂的发现提供了进一步探索PDE10A的生理学和抑制此酶的潜在治疗效用的机会。该类新型抑制剂以MP-10(PF-2545920：2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物，其中，在式I中变量X、Y、Q1、Q2、R1及R2具有以下含义：X   为C‑R3或N；Q1  为S或O和Q2为C‑R4或N和Q2经双键与X连接而Q1经单键与X连接；或Q2  为S或O和Q1为C‑R4或N和Q1经双键与X连接而Q2经单键与X连接；Y   为C‑R5或N；R1  选自氢、卤素、氰基、硝基、R11、OH、OR12、S(O)qR13、C(O)H、C(O)R14、C(O)OH、C(O)OR15、OC(O)R16、Y1‑NR17R18、Y1‑N(R19)‑Y3‑NR17R18、Y1‑N(R19)‑Y2‑R15a和基团Z1‑Ar1；R2  选自氢、卤素、氰基、硝基、R21、OH、OR22、S(O)qR23、C(O)H、C(O)R24、C(O)OH、C(O)OR25、OC(O)R26、Y1‑NR27R28、Y1‑N(R29)‑Y3‑NR27R28、Y1‑N(R19)‑Y2‑R25a和基团Z2‑Ar2；条件是R1和R2中至少一个不为氢；R3  选自氢、卤素、氰基、硝基、R31、OR32、S(O)qR33、C(O)H、C(O)R34、C(O)OH、C(O)OR35、OC(O)R36、Y1‑NR37R38、Y1‑N(R39)‑Y3‑NR37R38、Y1‑N(R39)‑Y2‑R35a和基团Z3‑Ar3；R4  选自氢、卤素、氰基、硝基、R41、OR42、S(O)qR43、C(O)H、C(O)R44、C(O)OH、C(O)OR45、OC(O)R46、Y1‑NR47R48、Y1‑N(R49)‑Y3‑NR47R48、Y1‑N(R49)‑Y2‑R45a和基团Z4‑Ar4；R5  选自氢、卤素、氰基、硝基、R51、OR52、S(O)qR53、C(O)H、C(O)R54、C(O)OH、C(O)OR55、OC(O)R56、Y1‑NR57R58、Y1‑N(R59)‑Y3‑NR57R58、Y1‑N(R59)‑Y2‑R55a和基团Z5‑Ar5；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R51、R52、R53、R54、R55和R56彼此独立地选自C1‑C8‑烷基、C2‑C8‑烯基、C2‑C8‑炔基、C3‑C8‑环烷基、C5‑C8‑环烯基、C3‑C8‑环烷基‑C1‑C‑4‑烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，和C连接5‑至8‑元杂环基，其为饱和或部分不饱和的且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N‑Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy；R17与R18彼此独立地选自氢、三‑C1‑C4‑烷基甲硅烷基、C1‑C8‑烷基、C2‑C8‑烯基、C2‑C8‑炔基、C3‑C8‑环烷基、C5‑C8‑环烯基、C3‑C8‑环烷基‑C1‑C‑4‑烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，C1‑C8‑烷基羰基、C1‑C4‑卤代烷基羰基、C1‑C8‑烷基磺酰基、C1‑C4‑卤代烷基磺酰基、和C连接5‑至8‑元杂环基，其为饱和或部分不饱和的且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N‑Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy，或R17和R18与和它们连接的氮原子一起形成N连接5‑至8‑元杂环基，其为饱和、部分不饱和或芳族的且除氮原子外还可具有作为环成员的1或2个其它杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N‑Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy；R19、R29、R39、R49和R59彼此独立地为氢或具有针对R11所给出的含义之一；R27和R28如针对R17和R18所定义的；R37和R38如针对R17和R18所定义的；R47和R48如针对R17和R18所定义的；R57和R58如针对R17和R18所定义的；R15a、R25a、R35a、R45a和R55a彼此独立具有针对R11所给出的含义之一；q为0、1或2，Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5彼此独立地选自芳基、单环5‑或6‑元杂芳基和双环9或10元杂芳基，其中杂芳基具有作为环成员的选自O、S和N的1、2或3个杂原子，其中芳基和杂芳基为未取代的或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基RAr；Y1为单键、C1‑C4‑亚烷基、Y5‑O‑Y6、Y5‑S(O)q‑Y6、Y5‑C(O)‑Y6、Y5‑C(S)‑Y6、Y5‑C(O)O‑Y6、Y5‑OC(O)‑Y6、或Y5‑N(Rz)‑Y4；Y2为单键、C1‑C4‑亚烷基、Y5‑O‑Y6、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.17 US 61/702005;2012.09.18 US 61/7023711.式I化合物，
其中，在式I中变量X、Y、Q1、Q2、R1及R2具有以下含义：
X为C-R3或N；
Q1为S或O和Q2为C-R4或N和Q2经双键与X连接而Q1经单键与X连接；或
Q2为S或O和Q1为C-R4或N和Q1经双键与X连接而Q2经单键与X连接；
Y为C-R5或N；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、R11、OH、OR12、S(O)qR13、C(O)H、C(O)R14、C(O)OH、C(O)OR15、OC(O)R16、Y1-NR17R18、Y1-N(R19)-Y3-NR17R18、Y1-N(R19)-Y2-R15a和基团Z1-Ar1；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、R21、OH、OR22、S(O)qR23、C(O)H、C(O)R24、C(O)OH、C(O)OR25、OC(O)R26、Y1-NR27R28、Y1-N(R29)-Y3-NR27R28、Y1-N(R19)-Y2-R25a和基团Z2-Ar2；
条件是R1和R2中至少一个不为氢；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、R31、OR32、S(O)qR33、C(O)H、C(O)R34、C(O)OH、C(O)OR35、OC(O)R36、Y1-NR37R38、Y1-N(R39)-Y3-NR37R38、Y1-N(R39)-Y2-R35a和基团Z3-Ar3；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、R41、OR42、S(O)qR43、C(O)H、C(O)R44、C(O)OH、C(O)OR45、OC(O)R46、Y1-NR47R48、Y1-N(R49)-Y3-NR47R48、Y1-N(R49)-Y2-R45a和基团Z4-Ar4；
R5选自氢、卤素、氰基、硝基、R51、OR52、S(O)qR53、C(O)H、C(O)R54、C(O)OH、C(O)OR55、OC(O)R56、Y1-NR57R58、Y1-N(R59)-Y3-NR57R58、Y1-N(R59)-Y2-R55a和基团Z5-Ar5；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R51、R52、R53、R54、R55和R56彼此独立地选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，和C连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和的且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N-Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy；
R17与R18彼此独立地选自氢、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，C1-C8-烷基羰基、C1-C4-卤代烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、和C连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和的且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N-Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy，或R17和R18与和它们连接的氮原子一起形成N连接5-至8-元杂环基，其为饱和、部分不饱和或芳族的且除氮原子外还可具有作为环成员的1或2个其它杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N-Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy；
R19、R29、R39、R49和R59彼此独立地为氢或具有针对R11所给出的含义之一；
R27和R28如针对R17和R18所定义的；
R37和R38如针对R17和R18所定义的；
R47和R48如针对R17和R18所定义的；
R57和R58如针对R17和R18所定义的；
R15a、R25a、R35a、R45a和R55a彼此独立具有针对R11所给出的含义之一；
q为0、1或2，
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5彼此独立地选自芳基、单环5-或6-元杂芳基和双环9或10元杂芳基，其中杂芳基具有作为环成员的选自O、S和N的1、2或3个杂原子，其中芳基和杂芳基为未取代的或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基RAr；
Y1为单键、C1-C4-亚烷基、Y5-O-Y6、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、Y5-OC(O)-Y6、或Y5-N(Rz)-Y4；
Y2为单键、C1-C4-亚烷基、Y5-O-Y6、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、Y5-OC(O)-Y6、或Y5-N(Rz)-Y4；
Y3为单键、C1-C4-亚烷基、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、或Y5-OC(O)-Y6；
Y4为C1-C4-亚烷基、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、或Y5-OC(O)-Y6；
Y5为单键或C1-C4-亚烷基；
Y6为单键或C1-C4-亚烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地选自单键、C1-C4-亚烷基、Y5-O-Y6、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、Y5-OC(O)-Y6和Y5-N(Rz)-Y4；
Rx选自氢、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中苯基和苯基-C1-C4-烷基为未取代的或可带有1、2、3或4个基团Ryy；
Ry选自氰基、OH、ORy2、S(O)qRy3、C(O)H、C(O)Ry4、C(O)OH、C(O)ORy5、OC(O)Ry6、Y1-NRy7Ry8、Y1-N(Ry9)-Y3-NRy7Ry8和Y1-N(Ry9)-Y2-Ry0；
Ryy选自氰基、卤素、Ry1、OH、ORy2、S(O)qRy3、C(O)H、C(O)Ry4、C(O)OH、C(O)ORy5、OC(O)Ry6、Y1-NRy7Ry8、Y1-N(Ry9)-Y3-NRy7Ry8和Y1-N(Ry9)-Y2-Ry0；
Ry0、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5和Ry6彼此独立地选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基、和C连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或N-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：H格内斯特，M奥克泽，K德雷舍尔，C雅各布，M托伦特，
申请(专利权)人：艾伯维德国有限责任两合公司，艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE