本发明专利技术涉及作为磷酸二酯酶第10A型的抑制剂的新颖式I化合物和其用于制造药物的用途，且因此这些新颖化合物适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状且适用于降低这些病症的风险。其中Q 为O或S；X1为N或CH；X2为N或C-R7；X3为O、S、-X4=C(R8)-，其中C(R8)键结于携带R2的碳原子上；或-X5=C(R9)-，其中X5键结于携带R2的碳原子上；X4为N或C-R9；X5为N；Het 选自任选地被取代的苯基、单环杂芳基和稠合双环杂芳基；R1 尤其选自氢、卤素、OH、C1-C4烷基、三甲基甲硅烷基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、基团Y1-Cyc1；R2 尤其选自氢、卤素、OH、C1-C4烷基、三甲基甲硅烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基等；A 表示以下基团A1、A2、A3、A4或A5中的一个：其中*指示分别与Het和氮原子连接的点；且其中R3至R9、R3e、R3f、A'、Y1和Cyc1如权利要求中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及作为磷酸二酯酶第10A型的抑制剂的新颖式I化合物和其用于制造药物的用途，且因此这些新颖化合物适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状且适用于降低这些病症的风险。其中Q 为O或S；X1为N或CH；X2为N或C-R7；X3为O、S、-X4=C(R8)-，其中C(R8)键结于携带R2的碳原子上；或-X5=C(R9)-，其中X5键结于携带R2的碳原子上；X4为N或C-R9；X5为N；Het 选自任选地被取代的苯基、单环杂芳基和稠合双环杂芳基；R1 尤其选自氢、卤素、OH、C1-C4烷基、三甲基甲硅烷基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、基团Y1-Cyc1；R2 尤其选自氢、卤素、OH、C1-C4烷基、三甲基甲硅烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基等；A 表示以下基团A1、A2、A3、A4或A5中的一个：其中*指示分别与Het和氮原子连接的点；且其中R3至R9、R3e、R3f、A'、Y1和Cyc1如权利要求中所定义。【专利说明】磷酸二酯酶第10A型的抑制剂 本专利技术涉及作为磷酸二酯酶第10A型的抑制剂的新颖化合物和其用于制造药物 的用途，且因此这些新颖化合物适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症， 适用于改善与这些病症有关的症状和适用于降低这些病症的风险。 专利技术背景 磷酸二酯酶第10A型（下文为roElOA)为一种双受质磷酸二酯酶，该酶可以将CAMP转 化为AMP和将cGMP转化为GMP。TOE10A在哺乳动物脑中非常显著。在大鼠以及其它哺乳动 物物种中，PDE10A和FOEIOA的mRNA在纹状体复合体（尾核、伏隔核（nucleus accumbens) 和嗅结节）的GABA激导性中型多刺投影神经元（MSN)中高度富集，在该纹状体复合体中是 通过TOEIOA对cAMP和cGMP信号传导级联的作用来调节输出（参见例如C. J. Schmidt等 Α? The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2008) 681-690， A. Nishi, The Journal of Neuroscience 2008, 28, 10450-10471) 〇 MSN表达两种功能类别的神经元：表达Di多巴胺受体的Di类和表达D2多巴胺受体 的仏类。Di类神经元为"直接"纹状体输出路径的一部分，其广泛地用以促进行为反应。D2 类神经元为"间接"纹状体输出路径的一部分，其用以抑制与由"直接"路径所促进的行为反 应竞争的行为反应。TOEIOA对这些神经元的树突状区室中的cAMP和/或cGMP信号传导的 调节可能涉及到将皮质/丘脑输入至MSN进行过滤。此外，PDE10A可能涉及到调节黑质和 苍白球中的GABA释放（Seeger, T.F.等人，Brain Research, 2003, 985，113-126) oPDElOA 的抑制会引起纹状体活化和行为抑制，例如受抑制的运动力、条件性回避反应（CAR)的抑 制和大鼠听觉门控模型的活性，从而显示磷酸二酯酶第10A型的抑制剂是代表一类新颖的 抗精神病药剂。 围绕roElOA生理学作用和PDE10A抑制剂治疗性效用所作的假设部分是起源于 使用S栗碱（papaverine)的研究（J. A. Siuciak等人，同前文献），S栗碱为第一个用于 此目标的经广泛分析的药理学工具化合物。TOEIOA抑制剂罂栗碱显示在若干抗精神病模 型中具有效果。罂粟碱会增强仏受体拮抗剂氟哌啶醇（haloperidol)在大鼠中的僵直效 应（cataleptic effect)，但其本身不会引起僵直症（W0 03/093499)。罂粟碱能减轻大鼠由 PCP诱发的多动性，而对安非他命（amphetamine)诱发的多动性的减轻作用则不显著（W0 03/093499)。从理论上考虑，这些模型推测TOE10A抑制作用具有所预期的典型抗精神病潜 能。然而，罂粟碱在全身性给予后，因相对效能和选择性较差和暴露半衰期极短而在这方面 具有显著局限性。已发现TOE10A的抑制可逆转大鼠中的亚慢性PCP诱发的注意力定势转 移（attentional set-shifting)缺陷，表明FOEIOA抑制剂可能缓解与精神分裂症有关的认 知缺陷（Rodefer 等人，Eur. J. Neurosci.，4 (2005) 1070-1076)。 发现具有改良的效能、选择性和药物动力学性质的一类新型roElOA抑制剂提供 了进一步探索roElOA的生理学和抑制此酶的潜在治疗效用的机会。该类新型抑制剂以 MP-10(PF-2545920 :2-{4-苯氧基甲基}-喹 啉）和了?-10(即2-{4-苯氧 基甲基}_喹啉）为例。这些化合物提供一种治疗精神分裂症的治疗方法（参见C. J. Schmidt 等人，同前文献；S. M. Grauer 等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, fast forwardDOI 10. 1124 JPET 109. 155994)。精神分裂症的啮齿动物模型 中的阳性信号包括：减弱条件性回避反应（CAR)、抑制因安非他命诱发的多巴胺释放或苯 环利定（phencyclidine,PCP)介导的NMDA受体阻断所引起的多动性、减弱因药物学引起的 社会或物体识别力受损、和拮抗阿朴吗啡（apomorphine)诱发的攀爬症状。综合而言，这些 资料推测与精神分裂症有关的所有3个症状集组（阳性症状、阴性症状和认知功能障碍） 的广泛性抑制（参见C. J. Schmidt等人，同前文献；S.M. Grauer等人，同前文献）。 除精神分裂症以夕卜，选择性PDE10抑制剂也可具有治疗亨廷顿氏症 (Huntington，s disease)的潜能（S. H. Francis 等人，Physiol. Rev.，91 (2011) 651-690)，且其可作为物质滥用病症的一种治疗性选择（F. Sotty等人，J. Neurochem.， 109 (2009) 766-775)。此外，已表明TOEIOA抑制剂可适用于治疗肥胖症和非胰岛素依赖性 糖尿病（参见例如 W0 2005/120514、W0 2005/012485、Cantin 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873)。 总的，PDE10A抑制剂提供有前景的治疗方法，用来治疗或预防神经和精神病症，具 体地说为精神分裂症和相关病症，包括与精神分裂症有关的症状，例如认知功能障碍。 在该领域中已描述若干类别可作为TOEIOA抑制剂的化合物，最新的化合物组为： 吡啶并哒嗪，参见 W0 2007/137819、W0 2007/137820、W0 2009/068246、W0 2009/068320、W本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I化合物：，和其N‑氧化物、前药、互变异构体和水合物,和它们医药学上可接受的盐，其中Q 为O或S；X1 为N或CH；X2 为N或C‑R7；X3 为O；S；‑X4=C(R8)‑，其中C(R8)键结于携带R2的碳原子上；或‑X5=C(R9)‑，其中X5键结于携带R2的碳原子上；X4 为N或C‑R9；X5 为N；Het 选自i. 具有1或2个氮原子且任选地具有另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基，其未被取代或可携带1、2、3或4个相同或不同的取代基Rx，ii. 具有1或2个氮原子且任选地具有另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的稠合双环杂芳基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中双环杂芳基、苯并噻吩基和苯并呋喃基彼此独立地未被取代或可携带1、2、3或4个相同或不同的取代基Rx，和iii. 苯基，其携带具有1或2个氮原子且任选地具有另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基，除单环杂芳基之外，其还可携带1、2或3个相同或不同的取代基Rx，其中Rx 选自由以下组成的组：H、卤素、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4氟代烷基、C1‑C4氟代烷氧基、C3‑C6环烷基、C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷基、OH、羟基‑C1‑C4烷基、O‑C3‑C6环烷基、苯甲氧基、C(O)O‑(C1‑C4烷基)、O‑(C1‑C4烷基)‑CO2H、N(Rx1)(Rx2)、C(O)N(Rx1)(Rx2)、C1‑C4烷基‑N(Rx1)(Rx2)、‑NRx3‑C(O)‑N(Rx1)(Rx2)、NRx3‑C(O)O‑(C1‑C4烷基)、‑N(Rx3)‑SO2‑Rx4、苯基、CN、‑SF5、‑OSF5、‑SO2Rx4、‑SRx4和三甲基甲硅烷基，其中Rx1、Rx2、Rx3和Rx4彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C4烷基、C1‑C4氟代烷基和C3‑C6环烷基，或Rx1和Rx2与其所连接的N原子一起形成3员至7员氮杂环，该杂环可具有1、2或3个选自O、N、S、SO和SO2的组的其它不同或相同的杂原子或含有杂原子的基团作为环成员且其可携带1、2、3、4、5或6个选自C1‑C4烷基的取代基；或键结于相邻碳原子处的两个基团Rx可形成稠合5员或6员饱和碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的稠合5员或6员杂环基团；R1 选自由以下组成的组：氢、卤素、OH、C1‑C4烷基、三甲基甲硅烷基、C1‑C4烷基硫基、C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷基硫基‑C1‑C4烷氧基、C2‑C4烯氧基、C1‑C4氟代烷基、C1‑C4氟代烷氧基、任选地被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代环丙基、CN、NRx1Rx2、NRx1Rx2‑C1‑C4烷氧基和基团Y1‑Cyc1；R2 选自由以下组成的组：氢、卤素、OH、C1‑C4烷基、三甲基甲硅烷基、C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷氧基、C2‑C4烯氧基、C1‑C4氟代烷基、C1‑C4氟代烷氧基、任选地被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代环丙基、CN和NRx1Rx2；A 表示以下基团A1、A2、A3、A4或A5中的一个：其中*指示分别与Het和氮原子连接的点，R3、R4、R5、R6彼此独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1‑C4烷基、三甲基甲硅烷基、C1‑C4氟代烷基、C1‑C4氟代烷氧基、C3‑C6环烷基，或这些基团与其所键结的碳原子一起形成饱和3员至6员碳环或具有1或2个非相邻杂原子作为环成员的饱和3员至6员杂环，其中该碳环和该杂环未被取代或可携带1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基，或这些基团R3、R4或这些基团R5、R6与其所键结的碳原子一起形成饱和3员至6员碳环或具有1或2个非相邻杂原子作为环成员的饱和3员至6员杂环，其中该碳环和该杂环未被取代或可携带1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；A' 为O、NR3a、CR3bR3c或直链C2‑C3烷二基，其中C2‑C3烷二基的一个CH2‑部分可被氧或NR3a置换，且其中C2‑C3烷二基的1、2、3或4个氢原子可被基团R3d置换，其中R3a 为氢或C1‑C4烷基，R3b、R3c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1‑C4烷基，或R3b与R3c一起形成C2‑C3烷二基；R3d 选自由卤素和C1‑C4烷基组成的组；R3e、R3f彼此独立地选自由氢和C1‑C4烷基组成的组；R7 选自由以下组成的组：氢、卤素、OH、C1‑C4烷基、三甲基甲硅烷基、C1‑C4烷基硫基、C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷基硫基‑C1...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H格内斯特，M奥希泽，K德雷舍尔，S特纳，B贝尔，L拉普兰赫，J丁格斯，C雅各布，LA布拉克，K彦托斯，
申请(专利权)人：艾伯维德国有限责任两合公司，艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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