吡唑‑4‑基‑杂环基‑甲酰胺化合物以及使用方法技术

本发明专利技术提供式I的吡唑‑4‑基‑杂环基‑甲酰胺化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中X为噻唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其可用于抑制Pim激酶，并用于治疗由Pim激酶介导的疾病如癌症。还公开了使用式I化合物用于体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中这些疾病或相关病理病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般性地涉及吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，其用于治疗由Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim_3)抑制剂介导的疾病，由此可用作癌症治疗剂。本专利技术还涉及组合物，更具体地，包含这些化合物的药物组合物以及单独或组合使用它们用来治疗各种形式的癌症和过度增殖性疾病的方法，以及使用这些化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理病症的方法。
技术介绍
Pim激酶是由基因Pim-l、Pim-2和Pim_3编码的三个高度相关的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶家族。基因名称源于短语莫洛尼前病毒插入(Eroviral Insertion, Moloney),小鼠莫洛尼病毒的常用整合位点，其中所述插入在转基因Myc驱动的淋巴瘤模型中导致Pim激酶过表达和新生T-细胞淋巴瘤或肿瘤发生的急剧加速(Cuypers等(1984)Cell, 37(1) 141-50 ;Selten 等(1985)EMBO J.4(7) 1793-8 ；van der Lugt 等(1995)EMBOJ.14(I I) 2536-44 ;Mikkers 等(2002)Nature Genetics, 32(I)153-9 ；van Lohuizen 等(1991) Cell，65 (5) 737-52)。这些实验揭示了与癌基因c_Myc的协同作用，并表明抑制Pim激酶可具有治疗益处。小鼠遗传学表明，拮抗Pim激酶可具有可接受的安全特征；Piml-/_ ;Pim-2-/-，Pim-3-/-小鼠基因敲除可存活，尽管比野生型同窝出生仔畜稍小(Mikkers等(2004)MolCell Biol24(13)6104-154)。所述三种基因产生六种蛋白同工型，其包含蛋白激酶结构域，并明显没有可识别的调节结构域。全部六种同工型为组成性活性蛋白激酶，它们不需要对活性进行翻译 后修饰，因此Pim激酶主要在转录水平调节(Qian等(2005) J BiolChem，280 (7)6130-7)。Pim激酶表达可由细胞因子和生长因子受体高度诱导，以及Pim是Stat蛋白(包括Stat3和Stat5)的直接转录祀标。例如，Pim-1为gpl30_介导的Stat3 增殖信号所需(Aksoy 等(2007) Stem Cells, 25 (12) 2996-3004 ;Hirano 等(2000)0ncogenel9(21)2548-56 ；Shirogane 等(1999)Immunityll(6)709-19)。Pim激酶在细胞增殖和存活途径中平行于PI3k/Akt/mT0R信号轴起作用(Hammerman 等(2005) Bloodl05 (11) 4477-83)。事实上，包括 Bad 和 eIF4E_BPl 的 PI3k轴的数个磷酸化靶标是细胞生长和凋亡调节子，以及也是Pim激酶的磷酸化靶标(Fox等(2003)Genes Devl7(15) 1841-54 ;Macdonald 等(2006)Cell Biol71 ;Aho 等(2004)FEBSLetters571 (1-3)43-9 ；Tamburini 等(2009)Bloodll4(8) 1618-27)。Pim 激酶可影响细胞存活，这是由于Bad的磷酸化提高Bcl-2活性并因此促进细胞存活。同样，通过mTOR或Pim激酶磷酸化eIF4E-BPl导致eIF4E的抑制，从而促进mRNA翻译和细胞生长。另外，已经确认Pim-1通过磷酸化CDC25A、p21和Cdc25C促进细胞周期进展(Mochizuki等(1999) J BiolChem274(26)18659-66 ;Bachmann 等(2006)Int J Biochem Cell Biol38(3)430-43 ；ffang等(2002)Biochim Biophys Actal593(I)45-55。Pim激酶在转基因小鼠模型中与c-Myc驱动的和Akt驱动的肿瘤显示协同作用(Verbeek等(1991)Mol Cell Biolll (2) 1176-9 ;Allen等 Oncogene (1997) 15 (10) 1133-41 ；Hammerman 等(2005) Bloodl05 (11) 4477-83)。Pim 激酶牵涉在急性髓样白血病(AML)(包括Flt3-1TD、BCR-abl和Tel_Jak2)中识别的癌基因的转化活性中。这些癌基因在BaF3细胞中的表达导致Pim-1和Pim-2表达的上调，从而导致IL-3非依赖性生长，以及随后的Pim抑制导致细胞凋亡和细胞生长停止(Adam等(2006) Cancer Research66 (7) 3828-35)。在许多造血癌症中也已经注意到Pim过表达和失调为经常性事件，包括白血病和淋巴瘤(Amson 等(1989)Proc Natl Acad Sci USA86(22)8857-61) ；Cohen 等(2004)Leuk Lymphoma45 (5) 951-5 ；Hiittmann 等(2006) Leukemia20 (10) 1774-82)以及多发性骨髓瘤(Claudio等(2002) BloodlOO (6) 2175-860 Piml已经显示过表达并与前列腺癌进展有关(Cibull 等(2006)J Clin Pathol59(3)285-8 ；Dhanasekaran 等(2001)Nature412 (6849) 822-6)。在小鼠模型中，Piml表达随着疾病进展而提高(Kim等(2002)Proc Natl Acad Sci USA99 (5) 2884-9)。据报导，Pim-1 在具有 c_Myc 驱动的基因特征的人前列腺肿瘤样品的亚组中是最高度过表达的mRNA (Ellwood-Yen等(2003) CancerCell4 (3) 223-38)。Pim_3也已经显示在胰腺癌和肝细胞癌中过表达并起功能性作用(Li等(2006)Cancer Research66(13)6741-7 ;Fujii 等(2005)Int J Cancer, 114(2)209-18。除了肿瘤学治疗和诊断应用之外，Pim激酶可在正常免疫系统功能中起重要作用，以及Pim抑制对于许多不同的免疫病理学可具有治疗作用，包括肿瘤生成(Nawijn etal (2011) Nature Rev.11:23_34)、炎症、自身免疫性病症、过敏症和器官移植的免疫抑制(Aho et.al., (2005)Immunology116 (I)82-8)?
技术实现思路
本专利技术涉及用于治疗由Pim激酶(Pim-l，Pim-2和/或Pim-3)抑制剂介导的疾病的吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，式I化合物。式I化合物具有以下结构:本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自式I的化合物：及其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或可药用盐，其中：R1选自H、C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C6‑C20芳基、C3‑C12碳环基、C2‑C20杂环基、C1‑C20杂芳基和‑(C1‑C12亚烷基)‑(C2‑C20杂环基)；R2选自以下结构：其中波浪线表示连接位点且虚线表示任选的双键；R3选自H、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2NH2、‑CH2NHCH3、‑CH2CH2NH2、‑CH2CHCH2NH2、‑CH2CH(CH3)NH2、‑CH2OH、‑CH2CH2OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(OH)CH(CH3)2、‑C(CH3)2CH2OH、‑CH2CH2SO2CH3、‑CN、‑CF3、‑CO2H、‑COCH3、‑CO2CH3、‑CO2C(CH3)3、‑COCH(OH)CH3、‑COCH2NH2、‑CONH2、‑CONHCH3、‑CON(CH3)2、‑C(CH3)2CONH2、‑S(O)2N(CH3)2、‑SCH3、‑CH2OCH3、‑S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；R4独立地选自F、Cl、Br、I、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑C(CH3)3、‑CH2CH(CH3)2、‑CH＝CH2、‑CH＝C(CH3)2、＝CH2、‑CH2F、‑CHF2、‑CF3、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CH2NH2、‑CH2NHCH3、‑CH2CH2NH2、‑CH2CHCH2NH2、‑CH2CH(CH3)NH2、‑CH2OH、‑CH2CH2OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(OH)CH(CH3)2、‑C(CH3)2CH2OH、‑CH2CH2SO2CH3、‑CN、‑CO2H、‑COCH3、‑COCH2NH2、‑CO2CH3、‑CO2C(CH3)3、‑COCH(OH)CH3、‑CONH2、‑CONHCH3、‑CON(CH3)2、‑C(CH3)2CONH2、‑NO2、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NHCH2CHF2、‑NHCH2CF3、‑NHCH2CH2OH、‑NHCOCH3、‑N(CH3)COCH3、‑NHC(O)OCH2CH3、‑NHC(O)OCH2Cl3、‑NHC(O)OC6H5、‑NHS(O)2CH3、‑N(CH3)C(CH3)2CONH2、‑N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、‑OH、‑OCH3、‑OCHF2、‑OCH2F、‑OCH2CH3、‑OCH(CH3)2、‑OCH2CH(CH3)2、‑OC(CH3)3、‑S(O)2N(CH3)2、‑SCH3、‑CH2OCH3、‑S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷‑3‑基甲基氨基、(3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑基)甲基氨基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶‑4‑基)乙基)、吡喃基、(哌啶‑4‑基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代；或其中两个偕位R4基团形成选自以下的螺环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，其中所述螺环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：‑F、‑OH、＝O、‑CH3、‑NH2、‑CH2F、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CH2NH2和‑CF3；或其中两个邻位R4基团或者R4基团与R3基团形成五元或六元杂环基稠合环，其中所述杂环基稠合环任选被一个或多个选自以下的基团取代：‑F、‑OH、＝O、‑CH3、‑NH2、‑CH2F、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CH2NH2和‑CF3；n为0、1、2或3；X选自以下结构：其中所述波浪线表示连接位点；R5选自H、Cl、Br、C1‑C12烷基、‑(C1‑C12亚烷基)‑(C3‑C12碳环基)、‑(C1‑C12亚烷基)‑(C2‑C20杂环基)、‑(C2‑C8亚烯基)‑(C3‑C12碳环基)、‑(C2‑C8亚烯基)‑(C2‑C20杂环基)、C6‑C20芳基、‑(C6‑C20亚芳基)‑(C2‑C20杂环基)、‑(C6‑C20亚芳基)‑(C1‑C12亚烷基)‑(C2‑C20杂环基)、C3‑C12碳环基、C2‑C20杂环基和C1‑C20杂芳基；其中的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团所取代：F、Cl、Br、I、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2NH2、‑CH2CH2NH2、‑CH2CHCH2NH2、‑CH2CH(CH3)NH2、‑CH2OH、‑CH2CH2OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(OH)CH(CH3)2、‑C(CH3)2CH2OH、‑CH2C...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.27 US 61/539,6341.选自式I的化合物: 2.权利要求1的化合物，其中R1为H。3.权利要求1的化合物，其中R1为C1-C12烷基或C3-C12碳环基。4.权利要求3的化合物，其中R1选自-CH3、-CH2CH3>-CH2CHF2、和-CH2CF3。5.权利要求1的化合物，其中R1为-(C1-C12亚烷基)_(C2-C2tl杂环基)。6.权利要求5的化合物，其中R1为氧杂环丁烷-3-基甲基。7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R3为H或-CH3。8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R4独立地选自F、C1、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3> -NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CHF2、-NHCH2CF3、-CH2NHCH3 和-OCH3 ;且 η 为 1、2 或 3。9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5为C6-C2tl芳基。10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R5为一个或多个F取代的苯基。11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R6为-ΝΗ2。12.权利要求1至10中任一项的化合物，其具有式Ia的结构:13.权利要求1至10中任一项的化合物，其具有式Ib的结构: 14.权利要求1至10中任一项的化合物，其具有式Ic的结构: 15.权利要求1至10中任一项的化合物，其具有式Id的结构: 16.权利要求1至15中任一项的化合物，其具有式Ie的结构: 17.权利要求1至15中任一项的化合物，其具有式If的结构: 18.权利要求1至15中任一项的化合物，其具有式Ig的结构: 19.权利要求1至15中任一项的化合物，其具有式Ih的结构: 20.权利要求1至15中任一项的化合物，其具有式Ii的结构: 21.权利要求1的化合物，其选自表la。22.权利要求1的化合物，其选自表lb。23.药物组合物，其包含权利要求1至22中任一项的化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。24.权利要求23的药物组合物，进一步化疗剂。25.权利要求23的药物组合物，用于治...

【专利技术属性】
技术研发人员：AJ霍奇斯，M马泰乌奇，A夏普，M孙，VH崔，X王，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH