作为磷酸二酯酶10（PDE-10）抑制剂的嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新型嘧啶衍生物——作为磷酸二酯酶10(PDE‑10)的抑制剂、包括有效量的这些化合物的药物组合物、和该化合物在制备治疗可通过抑制磷酸二酯酶改善的病理状态或疾病如神经系统疾病、精神病、呼吸系统疾病或代谢疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及被简便地取代的、作为磷酸二酯酶10(PDE-10)抑制剂的新型嘧啶衍生物。本专利技术的其他目的是提供制备这些化合物的程序；包括有效量的这些化合物的药物组合物；该化合物在制备治疗可通过抑制磷酸二酯酶10来改善的病理状态或疾病如神经系统疾病、精神病、呼吸系统疾病或代谢疾病的药物中的应用。技术背景磷酸二酯酶(PDE)是一个超家族的代谢重要胞内信使如环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)的酶。PDE由21个基因编码，该21个基因基于氨基酸序列相似性、催化特征和调控性质被分成11个不同家族。一些PDE特异性地降解cGMP(PDE5、6和9)，一些特异性地降解cAMP(PDE4、7和8)，一些具有双重特异性(PDE1、2、3、10和11)(Bender AT,Beavo JA.Cyclic nucleotide phosphodiesterases:molecular regulation to clinical use.Pharmacol Rev 2006；58:488-520)。PDE家族基于基因编码(例如，PDE4A-D)和同种型剪接(例如，PDE4D1、PDE4D9)被划分同种型；总共超过100种PDE同种型已被鉴定。PDE同种型具有不同的细胞组织中位置和亚细胞水平，其中具有常规而非例外的宽泛重叠。因此，PDE对于在空间和时间方面协调cAMP或cGMP的最佳浓度至关重要；并且抑制PDE提供了具体操控环核苷酸信号传导以获得治疗效益的手段(Francis SH,Blount MA,Corbin JD.Mammalian cyclic nucleotide phosphodiesterase:molecular mechanisms and physiological functions Physio Rev 201 1；91:651-90)。环核苷酸在突触可塑性的调控中具有重要作用，因此，PDE抑制剂作为认知障碍的治疗唤起了相当大的关注(Halene TB,Siegel SJ.PDE inhibitors in psychiatry-future options for dementia,depression and schizophrenia？Drug Discovery Today2007；12:870-8)。认知功能是大脑吸收信息然后在当时的环境下分析该信息以做出响应和安排未来的过程。这些复杂得难以置信的计算被突触强度的连续调控介导。用于治疗中枢神经系统疾病的记忆障碍的PDE-10抑制：PDE同种型在不同脑区域中的位置的获知在用于各种神经精神病治疗的抑制剂的设计中至关重要，虽然这仅仅是第一步。脑内PDE表达的若干详细的和提供信息的比较分析最近已被公开(Lakics V,Karran EH,Boess FG.Quantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution in human brain and peripheral tissues.Neuropharmacology 2010；59:367-74；Xu Y,Zhang HT,O′Donnell JM.Phosphodiesterases in the central nervous system:implications in mood and cognitive disorders.Handb Exp Pharmacol 201 1；204:447-85)。PDE家族具有有限的分布，包括PDE10A，其在纹状体中的中型棘神经元(medium spiny neurons)中高度表达。在PDE10A的情况下，其位置，对于PDE10A抑制剂用于治疗神经精神病和神经变性疾病如精神分裂症和亨廷顿病的记忆问题的评价来说，是重要的线索和方向指引(Phosphodiesterase 10A inhibitors:a novel approach to the treatment of the symptoms of schizophrenia.Curr Opin research Drugs2007；8:54-9；Carmela Giampa et to the；PLoSONE；2010；Volume 5；Issue 10；Robin J.Kleiman et al；2010；J.Pharmacol.Experimental Therapeutic；Vol.336,No.1)。若干最近的出版物显示，PDE-10抑制剂可逆转大鼠的NMDA受体抑制引起的运动缺陷。该测试可充当精神分裂症患者的执行功能缺陷的模型(Rodefer JS,Saland SK,Eckrich SJ.Selective phosphodiesterase inhibitors improve performance on the ED/ID cognitive task in rats；Neuropharmacology 2012；62:1 182-1 190)。最近，PDE-10抑制剂成为了中枢神经系统疾病研究的治疗目标，特别是与精神分裂症相关的认知缺陷有关(Schmidt CJ.Phosphodiesterase inhibitors as potential cognition enhancing agents；Curr Top Med Chem 2010；10:222-30)。例如，罂粟碱，一种已知的磷酸二酯酶10抑制剂，在接受了苯基环己基哌啶(PCP)的亚慢性治疗的大鼠——精神分裂症模型——的任务变化中已得到更多关注(Rodefer J,Murphy E,Baxter M；PDE10A inhibition reverses subchronic PCP-induced deficits in attentional set-shifting in rats.Eur J Neurosci,2005,21:1070-1076)。另一方面，各种敲除小鼠模型已有效用于研究PDE10在认知障碍中的作用(M.Kelly et al；PNAS；May 4,2010；vol.107；No.18；8457-8462)。显示基于DBA1 LacJ系的PDE10A敲除(KO)小鼠需要更多训练来达到野生型动物的表现。在另一研究中，具有C57BL/6N本底的KO PDE10A小鼠也不能达到野生型小鼠的表现(Siuciak,J.A.,et al；Behavioral characterization of mice deficient in the 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物：其中：R1选自氢、卤素、3或4个碳原子的直链或支链环烷基和烷基；Y选自C‑R2和氮原子；R2选自：(a)芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个卤素原子或一个或多个环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基取代；(b)式‑CO(R7)的烷氧基羰基，其中R7是羟基或[‑N(R8)(R9)]基团；R8和R9独立地选自氢原子、具有3或4个碳原子并且任选地被卤素或芳基或杂环基团取代的直链或支链环烷基和烷基；或R8和R9与其所连接的氮原子一起形成饱和5‑或6‑元环，所述环任选地包括选自氧和氮的进一步的杂原子，所述环任选地被低级烷基取代；R3选自氢、卤素、任选地被卤素原子取代的直链或支链环烷基和低级烷基；或R2和R3与其所连接的碳原子一起形成6‑元芳基或杂芳基环，所述环任选地被一个或卤素原子或一个或多个选自环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基的基团取代；X选自卤素原子和氰基；R4、R5和R6独立地选自：(a)氢原子；(b)具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、环烷基或环烷基烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、甲氧基、或杂芳基取代，所述杂芳基任选地被卤素原子或低级烷基取代；(c)烯丙基或炔丙基，其任选地被一个或多个卤素原子或一个或多个选自环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基的基团取代；和(d)四氢吡喃基；或者R5和R6能够与其所连接的氮原子一起形成任选地被卤素原子取代的吡唑或三唑环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.24 ES P2013300821.式(I)化合物：
其中：
R1选自氢、卤素、3或4个碳原子的直链或支链环烷基和烷基；
Y选自C-R2和氮原子；
R2选自：
(a)芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个卤素原子或一个或多个环烷基、
羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰
基和烷氧基羰基取代；
(b)式-CO(R7)的烷氧基羰基，其中R7是羟基或[-N(R8)(R9)]基团；
R8和R9独立地选自氢原子、具有3或4个碳原子并且任选地被卤素或芳基或
杂环基团取代的直链或支链环烷基和烷基；或R8和R9与其所连接的氮原子一起形
成饱和5-或6-元环，所述环任选地包括选自氧和氮的进一步的杂原子，所述环任
选地被低级烷基取代；
R3选自氢、卤素、任选地被卤素原子取代的直链或支链环烷基和低级烷基；
或R2和R3与其所连接的碳原子一起形成6-元芳基或杂芳基环，所述环任选地
被一个或卤素原子或一个或多个选自环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、
氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
X选自卤素原子和氰基；
R4、R5和R6独立地选自：
(a)氢原子；
(b)具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、环烷基或环烷基烷基，其任选
地被一个或多个卤素原子、甲氧基、或杂芳基取代，所述杂芳基任选地被卤素原
子或低级烷基取代；
(c)烯丙基或炔丙基，其任选地被一个或多个卤素原子或一个或多个选自环

\t烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、
羟基羰基和烷氧基羰基的基团取代；和
(d)四氢吡喃基；
或者R5和R6能够与其所连接的氮原子一起形成任选地被卤素原子取代的吡唑
或三唑环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢原子。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1、R3和R5是氢原子，X是溴原子，
和Y是氮原子。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷
基，其任选地被甲氧基或杂芳基取代，所述甲氧基或杂芳基进而可任选地被低级
烷基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R6选自乙基、丙基和环丙基甲基，其
全部任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，所述甲氧基或5元杂芳基进而任选地被
一个或多个甲基取代。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中R6选自烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基，
其全部任选地被具有最多3个碳原子的直链或支链烷基取代。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中R1、R3和R5是氢原子，X是溴原子，
Y是C-R2部分，和R2是任选地被卤素原子取代的杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2选自吡啶、喹啉、嘧啶或吡嗪，其
任选地被卤素原子取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷
基，其全部任选地被甲氧基或杂芳基取代，所述甲氧基或杂芳基进而任选地被低
级烷基取代。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R6选自乙基、丙基、和环丙基甲基，
其任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，所述甲氧基或5元杂芳基任选地被一个或
多个甲基取代。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中R6选自烯丙基、炔丙基和四氢吡喃

\t基，其任选地被卤素原子取代。
12.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R5是氢原子，X是溴原子，Y
是碳原子，和R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地被取代的芳基或杂芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2和R3与其所连接的碳原子一起
形成任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环
烷基，其任选地被甲氧基或杂芳基取代，所述甲氧基或杂芳基进而任选地被低级
烷基取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R6选自乙基、丙基和环丙基甲基，
其任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，所述甲氧基或5元杂芳基任选地被一个或
多个甲基取代。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中R6选自任选地被取代的烯丙基、炔
丙基、和四氢吡喃基。
17.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R5是氢原子，X是溴原子，Y
是CR2部分，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成苯基或吡啶环，和R6选自乙
基、丙基和环丙基甲基，任选地被噻唑环取代，所述噻唑环任选地被一个或多个
甲基取代。
18.根据权利要求2所述的化合物，其中R1、R3和R5是氢原子，X是溴原子，
Y是氮原子，和R6选自乙基、丙基、炔丙基和环丙基甲基，任选地被噻唑环取代，
所述噻唑环进而任选地被一个或多个甲基取代。
19.根据权利要求1所述的化合物，选自：
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-2-(1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·卡马乔戈麦斯，J·卡斯特罗帕洛米诺拉里亚，
申请(专利权)人：帕罗生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES