用于治疗癌症的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的5

【技术实现步骤摘要】
Update on Chemotherapy for Stage IV Non
‑
Small
‑
Cell Lung Cancer,J Oncol Pract.2012；8：63
‑
6doi：10.1200/JOP.2011.000374)，这导致适度的功效，因此多模式治疗策略已成为NSCLC患者的重要治疗选择。在一些研究中，两种或更多种药物组合被证明具有优异的功效，但以增加的毒性为代价(Yoshida T.等人，Comparison of adverse events and efficacy between gefitinib and erlotinib in patients with non
‑
small
‑
cell lung cancer：a retrospective analysis,Med Oncol.2013；30：349)。
[0015]最近，正在开发几种方法来提高T细胞的抗癌反应，并恢复其检测和攻击癌细胞的能力，其中已经开发出阻断细胞毒性淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD
‑
1)介导的T细胞事件的mAbs。
[0016]易匹木单抗(Ipilimumab)，一种抗CTLA4的完全人mAb，在SQCLC患者中显示出更大临床益处的趋势(Lynch TJ等人，Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first
‑
line treatment in stage IIIB/IV non
‑
small
‑
cell lung cancer：Results from a randomized,double
‑
blind,multicenter phase II study,J Clin Oncol.2012；30：2046
–
54)。PD
‑
1mAb(MEDI4735，BMS
‑
936558，BMS
‑
936559)已经在严重预治疗的晚期NSCLC患者中证实了显著的持续肿瘤消退(Brahmer JR等人，Safety and activity of anti
‑
PD
‑
L1 antibody in patients with advanced cancer,N Engl J Med.2012；366：2455
–
65)。
[0017]有研究显示引起细胞外肿瘤微环境变化的改变。这种细胞外改变之一是增加的腺苷浓度，其损害T细胞介导的排斥反应并支持血管生成。该研究显示大量表达腺苷A2a受体的肺腺癌，支持了腺苷A2a受体拮抗剂作为抗癌疗法的测试。(Mediavilla
‑
Varela，M等人，Antagonism of adenosine A2a receptor expressed by lung adenocarcinoma tumor cells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth，Cancer Biology&Therapy，2013年9月，14：9,860
‑
868)。
[0018]尽管开发了新的治疗方法，但NSCLC的5年生存率仍然只有14％，这意味着需要继续研究新型治疗方法(Spira A.等人，Multidisciplinary management of lung cancer,N Engl J Med.2004；350：379
‑
92doi：10.1056/NEJMra035536)。

技术实现思路

[0019]仍然需要治疗癌症的新治疗和疗法。国际专利申请WO2011/121418A1公开了一组作为A2a受体拮抗剂的4
‑
氨基嘧啶衍生物及其在治疗通过拮抗所述腺苷受体而易于改善的病症或疾病中的用途。虽然在WO2011/121418A1中没有具体陈述癌症的治疗，但是本专利技术人已经研究了WO2011/121418A1中描述的化合物在治疗癌症中的有效性，并且意外地发现并非所有由WO2011/121418A1的权利要求所覆盖的A2A拮抗剂在治疗癌症，特别是癌，特别是肺癌中有效。
[0020]本专利技术的专利技术人现在出人意料地发现与在所述专利申请WO2011/121418A1中公开的其他腺苷A2a受体拮抗剂相比，式(I)的5
‑
溴
‑
2,6
‑
二
‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
胺
[0021][0022]对于治疗癌症，特别是癌，更特别是肺癌，更特别是非小细胞肺癌显著更有效。另外，式(I)化合物已经证明与其他免疫治疗剂刺激免疫系统用于治疗癌症的协同效果。
[0023]一方面，本专利技术提供式(I)的5
‑
溴
‑
2,6
‑
二
‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
胺，其药学上可接受的盐和共晶体，用于治疗癌症，特别是癌，更特别是肺癌，更特别是非小细胞肺癌。5
‑
溴
‑
2,6
‑
二
‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
胺具有增强免疫系统并阻断肿瘤使用的逃避机制之一的能力。与传统化学疗法和现有技术中已知的其他腺苷受体拮抗剂相比，所述化合物的低毒性谱给出了另一优点，已经在不同的动物模型中进行了测试。另一个不同点是口服施用的可能性。
[0024]本专利技术涉及5
‑
溴
‑
2,6
‑
二
‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
胺及其药学上可接受的盐和共晶体，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物与一种或多种可用于治疗癌症的免疫治疗剂的组合，用于治疗癌症，特别是用于治疗癌，特别是用于治疗肺癌，更特别是用于治疗的非小细胞肺癌。
[0025]本专利技术进一步提供治疗、预防或改善癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的式I化合物；或其药学上可接受的盐。此外，本专利技术提供了治疗、预防或改善癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的式I化合物；或其药学上可接受的盐，与一种或多种如本文所述的免疫治疗剂。
[0026]在另一个实施方案中，本专利技术提供包含治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物或其药学上可接受的盐或其共晶体，和一种或多种如本文所述的免疫治疗活性剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合产品，包含治疗有效量的式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或共晶体以及一种或多种选自抗CTLA4抗体，抗PD
‑
1抗体和抗PD
‑
L1抗体的免疫治疗剂。2.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者单独或与选自抗CTLA4抗体，抗PD
‑
1抗体和抗PD
‑
L1抗体的一种或多种免疫治疗剂组合施用治疗有效量的式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或共晶体。3.式(I)的化合物：或权利要求1的组合产品，用于治疗癌症。4.根据权利要求2的方法或根据权利要求3的用于用途的化合物或组合产品，其中所述癌症是肺癌。5.根据权利要求2的方法或根据权利要求3的用于用途的化合物或组合产品，其中所述癌症是非小细胞肺癌。6.根据权利要求2、4或5的方法或根据权利要求3、4或5的用于用途的化合物或组合产品，其中所述免疫治疗剂选自：ipilimumab、tremelimumab、nivolumab、pembrolizumab、CT
‑
011、AMP
‑
224、MPDL3280A、MEDI4736和MDX
‑
1105。7.根据权利要求2、4或5的方法或根据权利要求3、4或5的用于用途的化合物或组合产品，其中所述免疫治疗剂选自MPDL3280A、MEDI4736和MDX
‑
1105。8.根据权利要求2、4或5的方法或根据权利要求3、4或5的用于用途的化合物或组合产品，其中所述免疫治疗剂选自nivolumab、pembroiizumab、pidilizumab和AMP
‑
224。9.根据权利要求2、4或5的方法或根据权利要求3、4或5的用于用途的化合物或组合产品，其中所述免疫治疗剂是抗PD
‑
1抗体。
10.根据权利要求9的方法或用于用途的化合物或组合产品，其中所述抗PD
‑
1抗体包含：(a)包含SEQ ID NO：4的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；和包含SEQ ID NO：13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：33的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)；(b)包含SEQ ID NO：1的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：32的VLCDR3氨基酸序列的VL；(c)包含SEQ ID NO：224的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：33的VLCDR3氨基酸序列的VL；或(d)包含SEQ ID NO：224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：32的VLC...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：帕罗生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：