2,3,4,6‑四取代苯‑1,5‑二胺衍生物、其制法与医药上的用途制造技术

本发明专利技术涉及2,3,4,6‑四取代苯‑1,5‑二胺衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，本发明专利技术公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书。

【技术实现步骤摘要】
2,3,4,6-四取代苯-1,5-二胺衍生物、其制法与医药上的用途
本专利技术涉及医药
，特别涉及一种2,3,4,6-四取代苯-1,5-二胺衍生物及其制备方法和作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
技术介绍
肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，在中国肺癌病人中，30％病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占90％以上，这类病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂例如厄洛替尼，吉非替尼对这类病人效果良好，能够使其中60％以上病人肿瘤缩小，明显延长病人无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月获得耐药，第一代EGFR抑制剂将不再起效，而这类病人目前处于无药可用状态。临床发现对第一代EGFR抑制剂产生耐药的病人中有50％检测到EGFRT790M突变。在T790M突变细胞系H1975中第一代EGFR抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，均大于3uM，基本没有活性。目前开发上市的第二代不可逆pan-EGFR抑制剂(Afatinib(BIBW2992))对EGFR突变肺癌病人疗效显著好于第一代EGFR抑制剂。但第二代抑制剂同时也具有很强的野生型EGFR抑制活性，对野生型EGFR的抑制活性显著高于耐药T790M突变，病人皮疹等毒副作用严重且对耐药病人疗效较差，仅有小部分第一代EGFR抑制剂耐药病人对这类药物产生应答。为了提高对耐药EGFRT790M突变抑制活性的同时降低对野生型EGFR的抑制活性，开发活性更高、选择性更好、毒性更低的第三代EGFR突变体选择性抑制剂具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂2,3,4,6-四取代苯-1,5-二胺衍生物，具有较高的EGFRT790M选择抑制性。本专利技术的第一方面，提供一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药；式中，Z1、Z2、Z3各自独立地为CR10或N；R10为氢、羟基、CN、NO2、卤素(优选为F或Cl)、-NR11R12、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-CHO、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)、C6-10芳基(优选为C6芳基，如苯基)、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)或叔丁氧羰基；其中，所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基所取代：卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)；Y1、Y2各自独立地为二价C1-3烃基，或Y1或Y2中的亚甲基单元(-CH2-)被-C(RyRx)-、-NRyC(O)-、亚环丙基、-C(O)NRy-、-N(Ry)SO2-、-SO2N(Ry)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Ry)-或-C(O)-置换；其中，Ry、Rx各自独立地为氢、卤素(优选F或Cl)、羟基、CN、NO2、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、C6-10芳基(优选为苯基)；X为NRz、O或S；Rz为氢、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代的C1-10烷基(优选为卤代的C1-6烷基，更优选为卤代的C1-3烷基)或C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；m1、m3各自独立地为0、1或2；m2为0或1；且m1、m2和m3不同时为0；A环为C6-10芳基(如苯环)、3至7元饱和或部分不饱和单环、8至10元饱和或部分不饱和双环、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单杂环、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元饱和或部分不饱和双杂环、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环、或具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；Ra、Rb各自独立地为氢、羟基、CN、NO2、卤素(优选为F或Cl)、-NR11R12、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-CHO、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)、C6-10芳基(优选为C6芳基，如苯基)、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-S(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药：式中，Z1、Z2、Z3各自独立地为CR10或N；R10为氢、羟基、CN、NO2、卤素、‑NR11R12、C1‑10烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C1‑10烷氧基、‑CHO、‑COC1‑10烷基、‑COC6‑10芳基、C6‑10芳基、‑CONR11R12、‑C(O)OC1‑10烷基、‑OC(O)C1‑10烷基、‑SO2C1‑10烷基、‑SO2C6‑10芳基或叔丁氧羰基；其中，所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基为未取代的或被1‑3个选自下组的取代基所取代：卤素、硝基、C6‑10芳基、C1‑10烷基、C1‑10烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、‑CONR11R12、‑C(O)OC1‑10烷基、‑CHO、‑OC(O)C1‑10烷基、‑SO2C1‑10烷基、‑SO2C6‑10芳基、‑COC6‑10芳基；Y1、Y2各自独立地为二价C1‑3烃基，或Y1或Y2中的亚甲基被‑C(RyRx)‑、‑NRyC(O)‑、亚环丙基、‑C(O)NRy‑、‑N(Ry)SO2‑、‑SO2N(Ry)‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑SO2‑、‑OC(O)‑、‑C(O)O‑、‑O‑、‑N(Ry)‑或‑C(O)‑置换；其中，Ry、Rx各自独立地为氢、卤素、羟基、CN、NO2、C1‑10烷基、C1‑10烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、C2‑10烯基、C2‑10炔基或C6‑10芳基；X为NRz、O或S；Rz为氢、C1‑10烷基、卤代的C1‑10烷基或C3‑8环烷基；m1、m3各自独立地为0、1或2；m2为0或1；且m1、m2和m3不同时为0；A环为3至7元饱和或部分不饱和单环、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单杂环；Ra、Rb各自独立地为氢、羟基、CN、NO2、卤素、‑NR11R12、C1‑10烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C1‑10烷氧基、‑CHO、‑COC1‑10烷基、‑COC6‑10芳基、C6‑10芳基、‑CONR11R12、‑C(O)OC1‑10烷基、‑OC(O)C1‑10烷基、‑SO2C1‑10烷基、‑SO2C6‑10芳基、‑S(O)C1‑10烷基、‑S(O)C6‑10芳基、叔丁氧羰基、‑NHC1‑10烷基、‑NC(O)C1‑10烷基、‑NSO2C1‑10烷基；其中，所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基为未取代的或被1‑3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、NO2、C6‑10芳基、C1‑10烷基、C1‑10烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、‑CONR11R12、‑C(O)OC1‑10烷基、‑CHO、‑OC(O)C1‑10烷基、‑SO2C1‑10烷基、‑SO2C6‑10芳基、‑COC6‑10芳基；或者Ra、Rb各自独立地为具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳基、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；其中，所述的5至6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基为未取代的或被1‑5个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、CN、NO2、C1‑10烷基、卤代的C1‑10烷基、C1‑10烷氧基、卤代的C1‑10烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、‑CONR11R12、‑C(O)OC1‑10烷基、‑CHO、‑OC(O)C1‑10烷基、‑SO2C1‑10烷基、‑SO2C6‑10芳基、‑COC6‑10芳基；n1、n2各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；R1为氢或C1‑10烷基；R2、R3、R5各自独立地为氢、卤素、C1‑10烷基或C1‑10烷氧基；R4为氢，羟基、‑OC1‑10烷基、CN、NO2、卤素、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、‑CHO、‑COC1‑10烷基、‑COC6‑10芳基、C6‑10芳基、‑CONR11R12、‑C(O)OC1‑10烷基、‑OC(O)C1‑10烷基、‑SO2C1‑10烷基、‑SO2C6‑10芳基、叔丁氧羰基、‑NHC1‑10烷基、‑N(C1‑10烷基)2、‑N(C1‑10烷基)(C3‑8环烷基)、‑NC(O)C1‑10烷基、‑NSO2C1‑10烷基、或含1或2个氮原子以及0到3个氧或硫原子的3至7元饱和或部分不饱和单杂环；其中，所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1‑3个选自下组的取代基所取代：卤素、NO2、CN、羟基、‑CH2NR11R12、‑NR11R12、C1‑10烷基、C3‑8环烷基、...

【技术特征摘要】
2014.04.14 CN 20141014817611.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：其中，所述式(I)化合物具有式(VI)所示的结构：式(VI)中，Z2为CR10，R10为氢、羟基、NO2、氟、氯、-NH2、-N(CH3)2、C1-3烷基、环丙基、环丙氧基、C1-3烷氧基、-CHO、-COCH3、-CO-苯基、苯基、-CONH2、-CON(CH3)2、-C(O)OCH3、-OC(O)CH3、-SO2CH3、-SO2-苯基或叔丁氧羰基；其中，所述的烷基、环丙基、烷氧基或苯基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟、氯、硝基、苯基、甲基、甲氧基、环丙基、环丙氧基、-CONH2、-CON(CH3)2、-C(O)OCH3、-CHO、-OC(O)CH3、-SO2CH3、-SO2-苯基、-CO-苯基；X为NH、N(C1-3烷基)、O或S；m3为0或1；R0为氢、羟基、C1-3烷基、环丙基、-CHO、-COC1-3烷基、-CO-苯基、苯基、-CONH2、-CON(CH3)2、-C(O)OCH3、-SO2C1-3烷基、-SO2-苯基、-S(O)C1-3烷基、-S(O)-苯基、叔丁氧羰基；其中，所述的烷基、苯基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟、氯、羟基、NO2、苯基、甲基、甲氧基、环丙基、环丙氧基、-CONH2、-CON(CH3)2、-C(O)OCH3、-CHO、-OC(O)CH3、-SO2CH3、-SO2-苯基、-CO-苯基；或者R0选自：吡啶基、n3、n4各自独立地为0、1、2或3，且n3、n4不同时为0；R1为氢；R2为甲氧基，R3、R5各自独立地为氢；R4为选自下组的基团：R6和R7各自独立地为氢。2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，Z2为CR10，R10为羟基、NO2、氟、氯、-NH2、-N(CH3)2、三氟甲基、甲氧基、-CHO、-COCH3、-CONH2、-C(O)OCH3或-OC(O)CH3。3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R0为氢、C1-3烷基、-COC1-3烷基、-CO-苯基、-SO2C1-3烷基、-SO2-苯基、叔丁氧羰基；其中，所述的烷基、苯基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟、氯、甲基。4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R0为C1-3烷基、-COC1-3烷基、-SO2C1-3烷基；其中，所述的烷基为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：氟、氯。5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R0为一氟取代的C1-3烷基、-COC1-3烷基或-SO2C1-3烷基。6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，n3为1、2或3；n4为1或2。7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，n3为1；n4为1。8.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，式(VI)化合物中，(i)Z2为CR10，R10为三氟甲基、氟或氯；m3为0；n3为1；n4为1；X为NH、O或S；R0为氢、C1-3烷基、-COC1-3烷基、-CO-苯基、-SO2C1-3烷基、-SO2-苯基、叔丁氧羰基；其中，所述的烷基、苯基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟、氯、甲基；R1为氢；R2为甲氧基；R3、R5、R6和R7各自独立地为氢；R4为(ii)Z2为CR10，R10为三氟甲基、氟或氯；m3为0；n3为3；n4为2；X为O；R0为氢、C1-3烷基、-COC1-3烷基、-CO-苯基、-SO2C1-3烷基、-SO2-苯基、叔丁氧羰基；其中，所述的烷基、苯基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟、氯、甲基；R1为氢；R2为甲氧基；R3、R5、R6和R7各自独立地为氢；R4为(iii)Z2为CR10，R10为三氟甲基、氟或氯；m3为0；n3为2；n4为2；X为NH或O；R0为氢、C1-3烷基、-COC1-3烷基、-CO-苯基、-SO2C1-3烷基、-SO2-苯基、叔丁氧羰基；其中，所述的烷基、苯基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基所取代：氟、氯、甲基；R1为氢；R2为甲氧基；R3、R5、R6和R7各自独立地为氢；R4为(iv)Z2为CR10，R10为三氟甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰炯，金云舟，周福生，何琦，何向宇，吕强，
申请(专利权)人：上海海雁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31