托吡司他新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于化工制药技术领域，具体涉及一种托吡司他新晶型，其X-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于5.38±0.2，8.29±0.2，10.78±0.2，15.46±0.2，21.59±0.2，26.88±0.2度。该晶型具有很好的热稳定性和高湿稳定性以及高溶解度，且产品纯度高，非常适合长时间储存，更适合制备具有良好溶出性和/或稳定性的固体制剂。本发明专利技术还提供其制备方法：将托吡司他加入到有机溶剂中，加入碱，搅拌至固体溶清，加入活性炭脱色，过滤，滤液滴加酸，调节pH至6～7，有固体析出，抽滤，淋洗滤饼，烘干，得到托吡司他新晶型。该方法制备出的产品晶型单一、稳定，非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
托吡司他新晶型及其制备方法
本专利技术属于化工制药
，具体涉及一种托吡司他新晶型及其制备方法。
技术介绍
4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，中文名：托吡司他，英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。由日本富士药品株式会社及三和化学研究所共同研发，2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日，托吡司他片获得批准。4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(Topiroxostat)的化学结构如下：日本富士药品株式会社在专利CN1561340中最先公开了此化合物及其合成路线，并在专利WO2014014515中公开了托吡司他的两种晶型以及一种水合物，专利中介绍到晶型I在水中的溶解度为6.2μg/ml,晶型II的溶解度为4.2μg/ml，水合物的溶解度是1.9μg/ml，由此可见，托吡司他是一种难溶于水的药物，托吡司他晶型I相对于晶型II和水合物来说，溶解度较大，是制剂中优选晶型，但是在专利CN104042577中报道了在制剂压片过程中，晶型I和晶型II有互转现象，晶型的转化对药物制剂的溶出度以及稳定性等方面有潜在的影响，托吡司他的上述性质使得其在制备具有良好溶出性和/或稳定性的固体制剂时存在巨大的挑战。因此，本领域的技术人员期待有一种新的托吡司他晶型，有良好的稳定性，同时又有优于晶型I的溶解度，能够制备出具有良好药学特性的托吡司他固体制剂。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种托吡司他新晶型，该晶型具有很好的热稳定性和高湿稳定性以及高溶解度，产品纯度高，非常适合长时间储存；本专利技术还提供其制备方法。本专利技术所述的托吡司他新晶型，其X-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于5.38±0.2，8.29±0.2，10.78±0.2，15.46±0.2，21.59±0.2，26.88±0.2度。其中，XRD图中，“±0.2”为允许的测量误差范围。所述的托吡司他新晶型其DSC特征峰位于326.60～327.77℃。所述的托吡司他新晶型其红外吸收图谱特征峰位于751，820，1012，1245，1302，1444，1509，1547，1605，1640，2239，2711，3447cm-1。本专利技术所述的托吡司他新晶型的制备方法，包括以下步骤：将托吡司他加入到有机溶剂中，加入碱，搅拌至固体溶清，加入活性炭脱色，过滤，滤液滴加酸，调节pH至6～7，有固体析出，抽滤，淋洗滤饼，烘干，得到托吡司他新晶型。其中：有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮中的一种与二氯甲烷的混合溶剂；优选为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂。混合溶剂体积比为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮中的一种：二氯甲烷为1～5:10，优选为2～3：10。托吡司他与有机溶剂的比例为1g：10～30ml，优选为1g：15～20ml。碱为二乙胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基胺、乙二胺或氨水中的一种，优选为三乙胺。托吡司他与碱的摩尔比为1：1～3，优选为1：1.5～2。酸为盐酸、醋酸或硫酸中的一种，优选为盐酸。烘干为鼓风烘干，温度为30～80℃，优选为30～50℃。综上所述，本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术在有机溶剂中制备出了托吡司他的一种新晶型托吡司他晶型III，该晶型具有很好的热稳定性和高湿稳定性以及优于晶型I和II的溶解度，且产品纯度高，非常适合长时间储存，更适合制备具有良好溶出性和/或稳定性的固体制剂。(2)本专利技术还提供其制备方法，制备工艺简单可控，该方法制备出的产品晶型单一、稳定，操作时间短，非常适合工业化生产。附图说明图1是实施例1制备的托吡司他晶型III的X-粉末衍射图谱；图2是实施例1制备的托吡司他晶型III的DSC图谱；图3是实施例1制备的托吡司他晶型III的红外图谱。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明。实施例1向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，100ml甲醇，30.0g托吡司他，加入18.4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，28.5g，为托吡司他晶型III，产率95.0％，HPLC纯度99.8％。实施例1制备的托吡司他晶型III的X-粉末衍射图谱见图1，其DSC图谱见图2，其红外图谱见图3。实施例2向洁净干燥的500ml的反应瓶中加入250ml二氯甲烷，50ml甲醇，30.0g托吡司他，加入36.8g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一500ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，29.1g，产率97.0％，HPLC纯度99.7％。实施例3向洁净干燥的2000ml的反应瓶中加入750ml二氯甲烷，150ml甲醇，30.0g托吡司他，加入12.3g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一2000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，27.9g，产率93.0％，HPLC纯度99.9％。实施例4向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，100ml甲醇，30.0g托吡司他，加入18.4g二异丙基胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，28.5g，产率95.0％，HPLC纯度99.8％。实施例5向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，50ml甲醇，30.0g托吡司他，加入18.4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，28.8g，产率96.0％，HPLC纯度99.8％。实施例6向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，250ml甲醇，30.0g托吡司他，加入18.4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，27.6g，产率92.0％，HPLC纯度99.9％。实施例7向洁净干燥的100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种托吡司他新晶型，其特征在于：其X‑射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于5.38±0.2，8.29±0.2，10.78±0.2，15.46±0.2，21.59±0.2，26.88±0.2度。

【技术特征摘要】
1.一种托吡司他新晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于5.38±0.2，8.29±0.2，10.78±0.2，15.46±0.2，21.59±0.2，26.88±0.2度。2.根据权利要求1所述的托吡司他新晶型，其特征在于：其DSC特征峰位于326.60～327.77℃。3.根据权利要求1所述的托吡司他新晶型，其特征在于：其红外吸收图谱特征峰位于751，820，1012，1245，1302，1444，1509，1547，1605，1640，2239，2711，3447cm-1。4.一种权利要求1-3任一所述的托吡司他新晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将托吡司他加入到有机溶剂中，加入碱，搅拌至固体溶清，加入活性炭脱色，过滤，滤液滴加酸，调节pH至6～7，有固体析出，抽滤，淋洗滤饼，烘干...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙滨，伊茂聪，张宁，马庆双，王晓光，
申请(专利权)人：山东金城医药化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37