提供控制释放的胆固醇酯转移蛋白抑制剂以及立即释放的HMG-CoA还原酶抑制剂的剂型制造技术

一种剂型，包括溶解度改善形式的胆固醇酯转移蛋白抑制剂以及ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，其中该剂型提供ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂的立即释放以及胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】提供控制释放的胆固醇酯转移蛋白抑制剂以及立即释放的HMG-CoA还原酶抑制剂的剂型专利技术背景本专利技术涉及一种剂型，包括(1)溶解度改善形式的CETP抑制剂以及(2)HMG-CoA还原酶抑制剂，其中所述的剂型提供HMG-CoA还原酶抑制剂的立即释放以及CETP抑制剂的控制释放。已经知道3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶，一种催化细胞内胆固醇合成的重要的酶)的抑制剂将导致血液胆固醇水平下降，尤其是低密度脂蛋白形式的胆固醇(LDL-C)。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂被认为是潜在的降胆固醇药或降血脂药。CETP抑制剂是另一类能够调节血液胆固醇水平的化合物，如通过升高高-密度脂蛋白(HDL)胆固醇并降低低-密度脂蛋白(LDL)胆固醇。期望利用CETP抑制剂降低一些血浆脂质水平，如LDL-胆固醇和甘油三酯并提高一些其他的血浆脂质水平，包括HDL-胆固醇，并相应地治疗受低水平的HDL胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯影响的疾病，如在一些哺乳动物(即，那些在其血浆中具有CETP的动物)包括人中的动脉硬化症以及心血管疾病。已经公知CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的联合疗法可用来治疗升高的LDL胆固醇和低的HDL胆固醇水平。例如，WO02/13797A2涉及胆固醇酯转移蛋白抑制剂和阿伐他汀的药用组合。该申请公开了化合物可一般性地分开或与可药用载体、溶媒或稀释剂一起给药。化合物可以任何常规的口服、肠胃外或透皮剂型单独地或一起给药。联用可以控制释放剂型，如缓慢释放或快速释放剂型进行给药。对于口服给药，剂型可采取溶液、悬浮液、片剂、药丸、胶囊、散剂等形式。DeNinno等的美国专利6,310,075B1，涉及CETP抑制剂、包含所述抑制剂的药物组合物以及所述抑制剂的用途。DeNinno等公开了包括CETP抑制剂以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药用联用组合物。DeNinno公开了该发-->明的化合物可以药物的组合物的形式给药，所述的药物组合物包括至少一种的化合物，以及可药用溶媒、稀释剂或载体。对于口服给药，药物组合物能呈溶液、悬浮液、片剂、药丸、胶囊、散剂等的形式。类似地，DeNinno等的美国专利6,197,786B1公开了包括CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物。美国专利6,462,091B1公开了针对心血管适应症的CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物。药物组合物包括那些适于口服、直肠、局部、含服，以及肠胃外给药的形式。该申请公开了口服给药的固体剂型，包括胶囊、片剂、药丸、散剂、凝胶帽和颗粒。Schmeck等的美国专利5,932,587，公开了另一类CETP抑制剂。Schmeck等公开了CETP抑制剂可与一些HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类包括阿伐他汀联合用药。CETP抑制剂，尤其是那些具有高结合活性的，通常是疏水性的，具有极低的水中溶解度并按照常规的方式给药的时候具有低的口服生物利用度。所述的化合物已经证实难以配制成得到高生物利用度的口服给药的形式。因此，CETP抑制剂必须进行制剂以能够提供良好的生物利用度。这些制剂通常称为“溶解度-改善”的形式。增加CETP抑制剂的生物利用度的一种方法是形成药物以及增浓性聚合物的固体无定型分散体。参见，例如，共同转让的、在审的美国专利申请号2002/010325A1以及美国专利申请号10/066,091，其公开这里引入作为参考。增加CETP抑制剂的生物利用度的另外一种方法将化合物配制在脂质载体中。参见共同转让的、在审的美国专利申请号10/175,643，其公开这里引入作为参考。增加CETP抑制剂的生物利用度的其他的方法包括将CETP抑制剂吸附到多孔的基质上(参见共同转让的PCT申请号WO03/00238A1)，并用增浓性聚合物提供稳定的无定型形式的CETP抑制剂(参见共同转让的PCT申请号WO03/00294A1)。设计溶解度改善形式的CETP抑制剂的剂型面临其他的挑战。使用溶解度改善形式的CETP抑制剂通常增加的剂型，例如片剂或胶囊的大小。口服剂型为易于吞咽的大小非常重要，尤其是对老年患者。还优选的是每次服药的剂型数目少，优选地一个单位，因为许多患者服用多种药物。此外，给药方便很重要，即，每天一次或每天两次，因为服用多种药物的患者难-->以记住在一天何时服何种药物。此外，一些药物如CETP抑制剂有利地与膳食一起服用，以及优选地将每天的服药次数降低至最低，以简化与膳食一起服用的要求。上述参考显示了存在发现递送HMG-CoA还原酶抑制剂和CETP抑制剂组合的安全有效的方法的持续需求。专利技术概述本专利技术提供了一种剂型，包括(1)溶解度改善形式的CETP抑制剂以及(2)HMG-CoA还原酶抑制剂，其中该剂型提供立即释放的HMG-CoA还原酶抑制剂以及控制释放的CETP抑制剂。立即释放广义地是指在导入到使用环境后在1小时或更短的时间内释放至少70wt％的最初存在于剂型中的HMG-CoA还原酶抑制剂。立即释放的HMG-CoA还原酶抑制剂可通过制药领域公知的任何方式实现，包括立即释放包衣、立即释放层，以及立即释放多颗粒(multiparticulate)或颗粒。控制释放广义地是指以慢于立即释放的速率释放CETP抑制剂。控制释放包括CETP抑制剂的缓释和迟滞一段时间之后的缓释。CETP抑制剂的控制释放可通过制药领域公知的任何方式实现，包括使用基质控释装置、渗透控释装置，以及多颗粒控释装置。用于CETP抑制剂控制释放的装置更详细地公开在共同转让的、共同待审的2003年1月23日提交的美国专利申请号10/349,600中，标题为“胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放药用剂型”，其公开这里引入作为参考。在优选的实施方案中，在这里描述的剂型以优选的速率释放HMG-CoA还原酶抑制剂以及CETP抑制剂。在一个实施方案中，CETP抑制剂为基质控释装置的形式。HMG-CoA还原酶抑制剂为在基质控释装置周围的立即释放包衣的形式，或为与基质控释装置结合的立即释放层的形式。在另一种实施方案中，CETP抑制剂为渗透控释装置的形式。渗透控释装置包括(1)片芯，包括溶解度改善形式的CETP抑制剂以及渗透剂，以及(2)所述的片芯周围的非-溶解的、非-溶蚀的包衣。HMG-CoA还原酶抑制剂为环绕在渗透控释装置周围的立即释放包衣的形式。-->在另一种实施方案中，剂型包括三-层片剂，包括(1)包括CETP抑制剂的组合物；(2)包括HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物，(3)在(1)和(2)之间的夹心的可膨胀-层组合物，以及(4)在(1)、(2)以及(3)周围的水可渗透包衣，其中(1)设计用于CETP抑制剂的控制释放并且(2)设计用于HMG-CoA还原酶抑制剂的立即释放。在另一种实施方案中，剂型包括许多包括溶解度改善形式的CETP抑制剂的控释多颗粒或颗粒，以及许多包括HMG-CoA还原酶抑制剂的立即释放多颗粒或颗粒。在另一种实施方案中，剂型包括胶囊，所述的胶囊包括包括CETP抑制剂的控释装置，装置选自基质控释装置、渗透控释装置，以及控释多颗粒。胶囊还包括含HMG-CoA还原酶抑制剂的立即释放的组合物。在另一种实施方案中，该剂型包本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种剂型，包括：（ａ）溶解度改善形式的胆固醇酯转移蛋白抑制剂，以及（ｂ）ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂；其中所述的剂型提供所述的ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂的立即释放以及所述的胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-8-4 60/492,4071.一种剂型，包括：(a)溶解度改善形式的胆固醇酯转移蛋白抑制剂，以及(b)HMG-CoA还原酶抑制剂；其中所述的剂型提供所述的HMG-CoA还原酶抑制剂的立即释放以及所述的胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放。2.权利要求1的剂型，其中所述的剂型为缓释剂型，在对含水使用环境给药该剂型后2小时或更长的时间，体内或体外释放70wt％所述的胆固醇酯转移蛋白抑制剂。3.权利要求1的剂型，其中在对体内使用环境给药后，所述的剂型提供下述至少之一：(i)在至少12小时内抑制至少50％的血浆胆固醇酯转移蛋白；(ii)最大血药浓度小于或等于立即释放剂型提供的最大血药浓度的80％，所述立即释放剂型包含等量的溶解度改善形式的胆固醇酯转移蛋白抑制剂；(iii)给药8周后，平均HDL胆固醇水平为给药之前水平的至少约1.2-倍；以及(iv)给药8周后，平均LDL胆固醇水平小于或等于90％给药之前的水平。4.权利要求3的剂型，其中，在对体内使用环境给药后，所述的剂型提供下述至少之二：(i)在至少12小时内，抑制至少50％的血浆胆固醇酯转移蛋白；(ii)最大血药浓度小于或等于立即释放剂型提供的最大血药浓度的80％，所述立即释放剂型包含等量的溶解度改善形式的胆固醇酯转移蛋白抑制剂；(iii)给药8周后，平均HDL胆固醇水平为给药之前水平的至少约1.2-倍；以及(iv)给药8周后，平均LDL胆固醇水平小于或等于90％给药之前的水平。5.权利要求1-4任一项的剂型，其中所述的剂型包括含所述的HMG-CoA还原酶抑制剂的立即释放组合物。-->6.权利要求1的剂型，其中所述的剂型包括试剂盒。7.权利要求1-6中任一项的剂型，其中所述的胆固醇酯转移蛋白抑制剂选自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉J库拉托洛，德韦恩T弗里森，史蒂文C萨顿，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]