公开了一种新化合物及通过抑制乙酰胆碱酯酶及结合σ－１受体预防或治疗神经变性疾病的方法。在抑制乙酰胆碱酯酶、提高胆碱能传输、结合σ－１受体及释放具有σ－１受体配体和抗氧化剂双重活性的代谢物方面，二甲基氨基甲酸２，３－双－二甲基氨基甲酰氧基－６－［４－（４－乙基－哌嗪－基）－丁酰基］－苯基酯及其衍生物代表了一种新的抗β－淀粉样肽诱导神经毒性的治疗策略。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有乙酰胆碱酯酶抑制特性的σ-1受体配体 专利
本专利技术一般涉及通过抑制乙酰胆碱酯酶预防或治疗神经变性疾病的方法，尤其是涉及预防或治疗涉及神经细胞死亡的神经变性疾病或病症的治疗化合物和药用组合物。 专利技术背景神经细胞变性和死亡可引起个体中潜在性毁坏和不可逆的影响，并其中可由中风、心脏病发作或其他脑或脊髓缺血或创伤引起。涉及神经细胞死亡的神经变性病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征及科尔萨科夫精神病。阿尔茨海默病(AD)是导致脑萎缩和老年痴呆的大脑皮层神经细胞的变性疾病。在美国AD目前影响着超过四百万人并且是老年人痴呆的最常见形式，它影响约10％的65岁以上的人及约40％的80岁以上的人。家族AD是涉及淀粉样蛋白前体(APP)基因突变疾病的早期发病形式，占总AD病例的约5％。散发性AD是该疾病晚期发病形式，并占总AD病例的约95％。散发性AD的病因仍然未知。AD的平均持续时间为八年。在医疗护理、家庭护理、社会服务、丧失生产能力及缩短寿命方面，AD是一种花费大的疾病，临床上，AD被描述为认知过程和记忆改变的进行性和不可逆损害。组织学上，AD的特征在于脑部存在由不溶性淀粉样蛋白聚集物的沉积引起的神经炎性斑块，形成由τ蛋白的过度磷酸化引起的神经纤维缠结，及胆碱能神经元的变性。AD目前的治疗策略包括β-淀粉样肽(Aβ)生成的抑制剂、预防Aβ低聚反应和纤维化的化合物、抗炎药、胆固醇合成抑制剂、抗氧化-->剂、神经修复剂及疫苗。Selkoe，Nature，399：A23-31(1999)；Emilien等，Arch.Neurol.，57：454-459(2000)；Klein，Neurochem.Int.，41：345-352(2002)；Helmuth，Science，297：1260-1262(2002)。科学界主要集中在改善胆碱能网络机能障碍及专利技术一系列乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂治疗药物。然而，尽管临床数据很有希望，但主要的AchE抑制剂他克林的有益作用不是很强。另外，以加兰他敏和donezepil为代表的新一代AchE抑制剂不能进一步延缓症状的发作。仅仅以AchE为靶证明是有限的，因为目前已知的AchE抑制剂仅延缓症状的发作一至两年，在此期间胆碱能神经元逐渐退化。Tariot & Winblad，Alzheimer′s disease：advancesinetiology，pathogenesis and therapeutics，707-723(2001)(Iqbal等编辑)；Waldemar等，Alzheimer′s disease：advances in etiology，pathogenesis andtherapeutics，725-738(2001)(Iqbal等编辑)。除美金刚-谷氨酸能NMDA-亚型受体拮抗剂外，在阿尔茨海默病的治疗上无进一步的进展。然而，最新的试验数据显示，σ-1受体将成为发展AD治疗候选药物的有吸引力的靶。σ-1受体存在于不同的脑结构中，例如皮层或海马，位于细胞膜、内质网膜和线粒体膜上。Alonso等，Neuroscience，97：155-170(2000)。σ-1受体的不同亚细胞定位的意义仍然未知。然而，已知σ-1受体激动剂能保护大鼠神经元细胞免遭脑缺血，对Aβ25-35处理的小鼠显示抗抑郁作用，增加乙酰胆碱在大鼠脑中的释放，及促进神经生长因子诱导的PC12细胞的轴突芽生。Kume等，Eur.J.Pharmacol.，455：91-100(2002)；Goyagi等，Anesth.Analg.，96：532-538(2003)；Urani等，Behav.Brain Res.，134：239-247(2002)；Kobayashi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279：106-113(1996)；Takebayashi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，303：1227-1237(2002)。几种σ-1受体激动剂被描述为能够以剂量依赖性方式逆转东莨菪碱诱发的大鼠记忆缺失。Maurice等，Brain Res.Rev.，37：116-132(2001)。一种σ-1受体激动剂SA4503增加大鼠脑切片的海马中和体内-->乙酰胆碱释放，提示其抗记忆缺失作用部分归因于激活了胆碱能通路。Horan等，Synapse，46：1-3(2002)；Kobayashi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279：106-113(1996)。SA4503对释放乙酰胆碱的作用似乎比他克林更显著。Kobayashi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279：106-113(1996)。另一种σ-1受体激动剂伊格美新，最近显示了对脑室内注射淀粉样蛋白片段Aβ25-35的小鼠发挥抗抑郁活性，很可能是通过改变单胺能系统起作用的。Urani等，Behav.Brain Res.，134：239-247(2002)；Akunne等，Neuropharmacology，41：138-149(2001)。用另一种σ-1受体激动剂PRE-084，在小鼠强迫游泳试验中也观察到这种抗抑郁作用。Urani等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，298：1269-1279(2001)。σ-1受体激动剂显示的抗抑郁活性涉及部分通过调节利阿诺定受体来调节细胞内钙动员。Urani等，Psychopharmacology，163：26-34(2002)；Hayashi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.293：788-798(2000)。钙内环境稳定的破坏导致钙信号的病理学改变，是最近提出的解释AD起源的一种理论。Kachaturian，Neurobiol.Aging，8：345-346(1987)。事实上，发表了更多的突出钙在AD发病机理中作用的数据，但是使用不同的钙抑制剂来延缓AD的发展和逆转记忆改变仍然不成功。因此，AD预防或治疗的疗法仍然相对地不成功。抑制AchE以便改善胆碱能网络机能障碍，及结合σ-1受体以便保护神经元细胞并在神经变性疾病或病症中发挥有益作用的治疗方案的新化合物或药物，将是很有价值的。 专利技术概述本专利技术提供通过抑制乙酰胆碱酯酶和结合σ-1受体预防或治疗神经变性疾病和病症的化合物、药用组合物和方法。因此，本专利技术提供式I的新化合物或其药学上可接受的盐：-->a)R1和R2各自为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基((C1-C6)烷基)、(C2-C6)烯基，其中环烷基任选包含1-2个S、非过氧化物O或N(R1)；芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基，或R1和R2与它们连接的N一起形成5-元或6-元杂环或杂芳基环，任选被R1取代并任选包含1-2个S、非过氧化物O或N(R1)；b)(Alk)为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C2-C6)烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-8-5 60/492,7691.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物：2.权利要求1的药用组合物，所述组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。3.权利要求1的药用组合物，其中所述化合物为包含治疗有效量的该化合物的剂型。4.权利要求3的药用组合物，其中所述剂型选自片剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、悬浮片剂、泡腾片剂、散剂、泡腾散剂、咀嚼片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏剂、凝胶剂、贴剂和栓剂。5.权利要求3的药用组合物，其中所述剂型还包含药学上可接受的赋形剂。6.权利要求5的药用组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂、抗粘附剂、助流剂或药学上相容的载体。7.权利要求1的药用组合物，其中所述化合物抑制乙酰胆碱酯酶。8.权利要求1的药用组合物，其中所述化合物结合σ受体。9.权利要求1的药用组合物，其中所述化合物产生用于治疗神经变性疾病或病症的代谢物。-->10.一种药用组合物，所述组合物包含4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-(2，3，4-三羟基-苯基)-丁-1-酮。11.一种治疗患者神经变性疾病或病症的方法，所述方法包括给予该患者式(I)化合物：12.一种治疗受神经病理性病症威胁或折磨哺乳动物的组合物，所述组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与载体或赋形剂的组合：a)R1和R2各自为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基((C1-C6)烷基)、(C2-C6)烯基，其中环烷基任选包含1-2个S、非过氧化物O或N(R1)；芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2...
【专利技术属性】
技术研发人员：瓦西里奥斯帕帕多珀洛斯，劳伦特莱卡奴，珍妮特格里森，
申请(专利权)人：萨马里坦药品公司，乔治敦大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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