具有新型苯甲基（杂环甲基）胺结构的嘧啶化合物及含有其的药物制造技术

对胆固醇酯转运蛋白（ＣＥＴＰ）显示强抑制活性的右述通式（Ⅰ）表示的化合物（Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］表示氢原子、卤素原子、低级烷基等，Ｒ↑［６］表示烷基、环烷基等，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］表示氢原子、低级烷基、低级环烷基低级烷基等，Ｒ↑［９］表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基等，Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基等，Ａ表示６至１０个原子构成的杂环）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制活性的具有新型 苯甲基(杂环甲基)胺结构的嘧啶化合物及含有其的药物。
技术介绍
近年来，随着生活水平的提高，由于饮食向高热量、高胆固醇型变 化、肥胖、运动不足、高龄化等，高脂血症及其引起的动脉硬化性疾病 迅速增加。由于低密度脂蛋白(LDL)胆固醇值和甘油三酯值与心脏疾 病的发病率具有正相关性，因此迄今为止的高脂血症和动脉硬化症的药 物治疗一直把重点放在降低血中脂质上。另一方面，血浆中的高密度脂 蛋白(HDL)胆固醇值与缺血性心脏疾病的发病具有负相关性，迄今为 止的多数研究已经明确，认为低HDL血症是动脉硬化的危险因子之一 。 但是，现阶段还没有选择性地使HDL值显著上升的药物，期待开发出 这种药物。胆固醇酯转运蛋白(CETP)是将月旦固醇酉旨由HDL胆固醇向LDL胆 固醇或超低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇等转运的疏水性非常高的蛋白， 通过抑制CETP进行的转运有可能增加HDL胆固醇。烟酸也能够显著增加HDL胆固醇，但是存在发热、眩晕、悸动等 使顺应性降低的重大耐性问题。纤维酸衍生物(fibrate,贝特类)和 HMG-CoA还原酶抑制剂仅能够使HDL胆固醇值略有上升(10 ~ 12% )， 但血浆HDL胆固醇浓度大幅度增高，不能充分满足延迟粥样动脉硬化 的发展这一医学要求。与此相对，CETP抑制剂所导致的HDL胆固醇值 上升是强效的，可以期待用纤维酸衍生物和HMG-CoA还原酶抑制剂所 不能凌驾的动脉硬化病灶的退化，考虑可能提供以往没有的动脉硬化或 高脂血症的预防或治疗剂。另外，CETP抑制剂通过与HMG-CoA还原 酶抑制剂不同的机理引起HDL胆固醇的增加和LDL胆固醇或VLDL胆 固醇值的降低，因此也可以期待CETP抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制 剂联用的协同效果。人主要由肝脏和小肠产生CETP，认为在小肠表达的CETP参与脂8质吸收。已有以抑制小肠的CETP达到抑制脂质吸收效果为目的的报道 (专利文献1 )。迄今为止，已经有一些以抑制CETP活性为目的的化合物的报道。 例如，公开了通过与CETP的半胱氨酸残基反应形成二硫键抑制CETP 活性的硫醇衍生物(专利文献2、非专利文献1)。但是，硫醇衍生物 要发挥作用必须大量给药，恐怕还会存在与其他蛋白形成二疏键引起的 副作用。另外，也没有提示本专利技术化合物的记栽。作为与硫醇衍生物作用机理不同的CETP抑制剂，公开了四氢喹啉 衍生物(专利文献3~5)。但是，这些化合物是高脂溶性化合物，由于 其水溶性低会导致口服吸收性差，为了得到充分发挥药效的血中浓度， 有必要在制剂方面下工夫(专利文献6)。另外，也没有提示本专利技术化 合物的记栽。此外，作为显示CETP抑制活性的化合物，还公开了四氢萘啶 (tetrahydronaphthylidine)衍生物、二笨甲基胺衍生物等(专利文献7 ~ 9)。但是，与上迷四氢喹啉衍生物同样是脂溶性非常高的化合物。另 外，也没有提示本专利技术化合物的记栽。另外，也公开了具有苯甲基(杂环甲基)胺结构的化合物(专利文 献IO)。但是，与本专利技术的具有苯甲基(杂环甲基)胺结构的嘧啶化合 物不同，不是在苯甲基位的碳原子上具有低级烷基等取代基的化合物， 而且也没有提示本专利技术化合物的记栽。而且，如下述试验例具体所示的 那样，不是充分获得了 CETP抑制活性的化合物。专利文献l:国际公开第2006/098394号说明书专利文献2:日本国公开专利公报平U-49743号公报专利文献3:国际公开第2000/17164号说明书专利文献4:国际公开第2000/17165号说明书专利文献5:国际公开第2000/17166号说明书专利文献6:国际公开第2003/63868号说明书专利文献7:国际公开第2005/095395号说明书专利文献8:国际公开第2004/020393号说明书专利文献9:国际公开第2006/056854号说明书专利文献10:国际公开第2006/073973号说明书非专利文献1: Circulation 105(18),2159-2165(2002)
技术实现思路
因此，本专利技术的课题在于创制对CETP显示强抑制活性的新型化合物。本专利技术人为了实现上述目的持续悉心研究，结果发现通式(I)表示 的化合物或其盐或者它们的溶剂合物具有优良的CETP抑制活性，从而 完成了本专利技术。(式中，R1、 R2、 R3、 114和RS分别相同或不同，表示氢原子、卤素原 子、低级烷基、卣代低级烷基、低级烷氧基、g代低级烷氧基、羟基、 氰基、硝基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级 烷基磺酰基氨基、g代低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、可以具 有取代基的氨基、羧基、低级烷基羰基、或低级烷氧基羰基，W表示低级烷基、面代低级烷基、低级环烷基、或低级环烷基低级 烷基，R 和RS分别相同或不同，表示氢原子、低级烷基、可以具有取代 基的低级环烷基低级烷基、芳基、可以具有取代基的芳基低级炕基、或 低级环烷基，或者R 和RS连在一起与相邻的氮原子形成可以具有取代 基的含氮饱和杂环，W表示氢原子、囟素原子、低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、 低级烷基亚磺酰基低级烷氧基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、可以具有 取代基的芳基低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷硫 基低级烷基氨基、低级烷基亚磺酰基低级烷基氨基、低级烷基磺酰基低 级烷基氨基、芳基氨基、成环原子中可以具有杂原子的环状氨基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基氨基、羟基低级烷氧基、羟基 低级烷基氨基、酰氨基、低级烷基磺酰基氨基、羟基羰基低级烷氧基、 氨基低级烷氧基、低级烷基氨基低级烷氧基、或低级二烷基氨基低级烷 氧基，R^和R分别相同或不同，表示氩原子、卣素原子、低级烷基、低 级环烷基、低级环烷基低级烷基、卣代低级烷基、低级烷氧基、卣代低 级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、低级烷疏基、 低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、卣代低级 烷基磧酰基氨基、芳基磺酰基氨基、可以具有取代基的氨基、羧基、低 级烷基羰基、或低级烷氧基羰基，下式表示成环原子为6~ 10个，成环原子中的至少一个为氮原子的 单环性或双环性的杂环，而且，通式(I)表示各种镜像异构体及其混合物两者。) 也就是说，本专利技术提供上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们 的溶剂合物。另外，本专利技术还提供含有上迷通式U)表示的化合物或其盐或者它 们的溶剂合物作为有效成分的药物，优选用于治疗和/或预防高脂血症、 动脉硬化症、粥样动脉硬化症、末梢血管疾病、异常脂血症、高LDL 血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固 醇血症、心脏血管障碍、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓、心肌梗塞、 再灌流障碍、血管形成性再狭窄或高血压等疾病的药物。而且，本专利技术还提供含有上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它 们的溶剂合物作为有效成分的CETP抑制剂和HDL升高剂。而且，本专利技术还提供含有上述通式(I)表示的化合物或其盐或者它 们的溶剂合物以及可药用栽体的药物组合物。而且，本专利技术还提供高脂血症、动脉硬化症、粥样动脉硬化症、末梢血管疾病、异常脂血症、高LDL血症、低HDL本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，　［化１］　＊＊＊　（Ⅰ）　（式中，　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷 氧基、羟基、氰基、硝基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、可以具有取代基的氨基、羧基、低级烷基羰基、或低级烷氧基羰基，　Ｒ↑［６］表示低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷 基、或低级环烷基低级烷基，　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别相同或不同，表示氢原子、低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基低级烷基、芳基、可以具有取代基的芳基低级烷基、或低级环烷基，或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］连在一起与相邻的氮原子形成可以具有取代 基的含氮饱和杂环，　Ｒ↑［９］表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基低级烷氧基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、可以具有取代基的芳基低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷硫基低级烷基氨基、低级烷基亚磺 酰基低级烷基氨基、低级烷基磺酰基低级烷基氨基、芳基氨基、成环原子中可以具有杂原子的环状氨基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基氨基、羟基低级烷氧基、羟基低级烷基氨基、酰氨基、低级烷基磺酰基氨基、羟基羰基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、低级烷基氨基低级烷氧基、或低级二烷基氨基低级烷氧基，　Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、 低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、可以具有取代基的氨基、羧基、低级烷基羰基、或低级烷氧基羰基，　下式表示成环原子为６～１０个，成环原子中的至少一个为氮原子的单环性或双 环性的杂环，　［化２］　＊＊＊　而且，通式（Ⅰ）表示各种镜像异构体及其混合物两者。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-13 60/894,5341.下述通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，[化1](式中，R1、R2、R3、R4和R5分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、可以具有取代基的氨基、羧基、低级烷基羰基、或低级烷氧基羰基，R6表示低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷基、或低级环烷基低级烷基，R7和R8分别相同或不同，表示氢原子、低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基低级烷基、芳基、可以具有取代基的芳基低级烷基、或低级环烷基，或者R7和R8连在一起与相邻的氮原子形成可以具有取代基的含氮饱和杂环，R9表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基低级烷氧基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、可以具有取代基的芳基低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷硫基低级烷基氨基、低级烷基亚磺酰基低级烷基氨基、低级烷基磺酰基低级烷基氨基、芳基氨基、成环原子中可以具有杂原子的环状氨基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基氨基、羟基低级烷氧基、羟基低级烷基氨基、酰氨基、低级烷基磺酰基氨基、羟基羰基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、低级烷基氨基低级烷氧基、或低级二烷基氨基低级烷氧基，R10和R11分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、可以具有取代基的氨基、羧基、低级烷基羰基、或低级烷氧基羰基，下式表示成环原子为6～10个，成环原子中的至少一个为氮原子的单环性或双环性的杂环，[化2]而且，通式(I)表示各种镜像异构体及其混合物两者。2，如权利要求1所迷的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，其中， R1、 R2、 R3、 114和115分别相同或不同，是氢原子、卣素原子、C,-C6烷 基、卣代CrC6烷基、d-C6烷氧基、囟代d-C6烷氧基、或氰基，!^是C广C6烷基、卣代d-C6烷基、C3-Cg环烷基、或CrCs环烷基Ci-C6坑基jR 和RS分别相同或不同，表示d-C6烷基、在环烷基环上可以具有 羟基羰基CrC6烷基作为取代基的C3-Cs环烷基C广Cs烷基、或在芳基环 上可以具有d-C6烷氧基作为取代基的C6-Co芳基C广C6烷基，或者R7 和R8连在一起与相邻的氮原子形成吡咯烷基，RS是面素原子、C广C6烷硫基d-C6烷氧基、C广C6烷基亚磺酰基d-C6烷氧基、d-C6烷基磺酰基d-C6烷氧基、C6-d。芳基Cl-C6烷氧基(该C6-C1()芳基C广Q烷氧基的芳基环上可以具有卤素原子、卣代C-C6 烷基、或氰基作为取代基)、吗啉基、或哌啶基，1110和R分别相同或不同，是氢原子、卤素原子、Ci-C6烷基、卤 代Ci-Cs烷基、或CrC6烷氣基，[化3〗〕2)是下述基团<formula>formula see original document page 4</formula>[化4]3.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，其中， R1、 R2、 R3、 114和115分别相同或不同，是氢原子、卣代C广C6烷基、或 氛基,R6是C-C6坑基》R卩和RS分别相同或不同，是d-C6烷基、或C3-Cs环烷基d-C6烷基，R9是d-C6烷硫基d-C6烷氧基、C广C6烷基亚磺酰基d-C6烷氧基、 或d-C6烷基磺酰基CrC6烷氧基，RW和R分别相同或不同，是氢原子、d-C6烷基、卤代d-C6烷 基、或Ci-Q烷氧基，[化5]<formula>formula see original document page 4</formula>是下述基团，[化6]<formula>formula see original document page 4</formula>4.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，其中， 通式(I)表示的化合物是N-H-[3，5-二 (三氟甲基)苯基]乙基)-N- (环戊基甲基)(乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-(l-[3，5-二 (三氟甲基)苯基]乙基卜N- ( {3-[(环戊基甲基)(乙 基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧 化-2-胺、N-(l-[3,5-二 (三氟甲基)苯基]乙基卜N- ( {3-[(环戊基甲基)(乙 基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嗜啶 -2画胺、5-[ ({1-[3，5-二 (三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧 啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基甲基).N-乙基-l,3-二曱基-lH-吡唑并 [3，4-b]吡啶-6-胺、5-[ ({卜[3,5-二 (三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧 基]嘧啶-2-基}氨基)曱基]-N-(环戊基甲基)-1^乙基-1，3-二甲基-111-吡 唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、3-[ ({1-[3，5-二 (三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧 啶-2-基}氨基)甲基]-N-(环戊基曱基)-^乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：扇谷忠明，三浦彻，奥田步，荒井俊晴，山崎浩市，青木太郎，三代泽胜利，柴田治树，涩谷公幸，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]