作为抗哮喘药和免疫抑制剂的特异性亲免蛋白配体制造技术

＊＊＊ 通式Ⅰ的新的特异性亲免蛋白配体具有抗哮喘和免疫抑制作用并适于制药。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的特异性亲免蛋白配体，其结构式如下 基团R1、R2、R3、R4、X、Y、A、B和D定义如下R1是氢原子、C1-C12烷基或C2-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，并可被一个含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环-或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代。该苯环本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基一次或多次取代，而上述取代基本身可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，R1还可以是下列氨基酸甲酯的胺部分组氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸(Bzl)、苏氨酸、2-哌啶酸、哌啶-4-羧酸，哌啶-3-羧酸、ε-NH2-赖氨酸、ε-Z-NH-赖氨酸、ε-(2Cl-Z)-NH-赖氨酸、2-吡啶基丙氨酸、苯丙胺酸、色氨酸、谷氨酸、精氨酸(Tos)、天冬氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、八氢吲哚(octahydroindoline)羧酸、四氢异喹啉羧酸、5-氨基戊酸和8-氨基辛酸，R2是氢原子、C1-C12烷基或C2-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，并可被含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代。该苯环本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基一次或多次取代，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，R3是氢原子，丁氧羰基，羧苄基，单、二或三环羰基芳基或含1-4个杂原子、优选N、S或O的杂芳基，其中该芳基或杂芳基本身又可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代。R3也可以是羧基-C1-C6烷基，其中烷基是直链或支链的，并可被含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代，该苯环本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，R3还可以是下列氨基酸的羧基组氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸(Bzl)、苏氨酸、2-哌啶酸、哌啶-4-羧酸，哌啶-3-羧酸、ε-NH2-赖氨酸、ε-Z-NH-赖氨酸、ε-(2Cl-Z)-NH-赖氨酸、2-吡啶基丙氨酸、苯丙胺酸、色氨酸、谷氨酸、精氨酸(Tos)、天冬氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、八氢吲哚(octahydroindoline)羧酸、四氢异喹啉羧酸、5-氨基戊酸和8-氨基辛酸，其中氨基酸的N末端可被丁氧羰基、羧苄基取代或被单、二或三环芳基羧酸或含1-4个杂原子、优选N、S或O的杂芳基羧酸的羧基取代，例如甲氧基苯乙酸、萘基乙酸、吡啶基乙酸、喹唑啉基乙酸、吲唑基乙酸、吲哚基乙醛酸、苯基乙醛酸、吲哚基乙醛酸和2-氨基-噻唑基-4-乙醛酸，或者被羧基-(C1-C12)烷基、羧基环戊烷、羧基环己烷或苯甲酰基取代，该取代基可被卤原子、甲氧基、氨基、氨基甲酰基、三氟甲基、羧基或被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基单-或多次取代，R4是H、F或OR5，R5是氢原子、C3-C7环烷基、C1-C6烷基或羧基-C1-C6烷基，其中烷基是直链或支链的，并可被单、二或三环羰基芳基或含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环或二环羰基杂芳基取代，其中芳基或杂芳基本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述氨基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，A是芳族、非芳族的，为含1-2个杂原子的芳族杂环，该杂原子优选N、S或O，或者是含1-2个杂原子的非芳族杂环，该杂原子优选N,S或O，B是CH2，D是CH，B-D是CH=C，X是O、S或H2，Y是C或单键。本专利技术还涉及式Ⅰ化合物的生物相容盐，涉及式Ⅰ化合物的制备方法及其在制药方面的用途。环孢菌素A(CsA)和Fk506是得自真菌的天然免疫抑制物质，它们抑制一些类型细胞的、依靠钙离子的信号传递路径。在T细胞中，这两种试剂都可抑制包括IL-2基因在内的一些基因的转录，该基因通过T细胞受体(TCR)刺激而活化。FK506和CsA对可溶性受体蛋白都具有高度亲和性(G.Fisher等，自然，337,476-478,1989；M.W.Harding等，自然，341,755-760,1989)。FK506受体和CsA受体被分别称为FKBP和亲环蛋白(Cyp)。这两种蛋白都能对肽的旋转异构体的顺、反酰胺键的异构反应起催化作用，并也常被称为亲免蛋白。CsA-Cyp或FK506-FKBP大分子结合钙调磷酸酶(CN)并抑制其磷酸化活性。已确认转录因子NF-AT的胞质磷酸化成分是CN的细胞靶分子；如果CN活性丧失，所述分子在细胞核作用中不能去磷酸化，故在IL-2启动子上的活性转录复合物不能启动(M.K.Rosen,Fisher，应用化学，106(1994),1479-1501)。过敏性哮喘由T细胞和其介体控制的炎性反应引起。皮质类固醇仍是治疗多种过敏性疾病的优选药物。动物实验和临床研究也证明，CsA和FK506是支气管哮喘和伴发炎症的有效的治疗剂。在动物实验中，可显示对多种细胞因子例如IL-2、IL-4和IL-5的阻断，这些因子引起过敏性炎性反应。尽管为确定新的有活性的亲免蛋白抑制剂进行了多方努力，至今尚不能制备或分离比CsA、FK506、雷怕霉素或这些天然物质的衍生物更具活性的结构。但是，CsA、FK506及其雷怕霉素的高抑制能力因其成倍加重的副作用、特别是对肾和神经毒性而大打折扣(N.H.Sigal等，实验药理学杂志173,619-628,1991)。其原因是亲免蛋白配体和细胞特异性结合蛋白之间非特异性的作用。这就从本质上限制了这些免疫抑制剂的已知药物治疗作用。该化合物选择性的缺乏在长期治疗中还带来了其它问题。本专利技术的目的是，寻找具备药用价值的新的化合物并用特定的方法制备该化合物。本专利技术的式Ⅰ化合物代表了一类崭新的物质，该物质具有惊人的结合亲免蛋白的特异性并惊人地抑制IL-2的繁殖。此类化合物及其药用盐对亲免蛋白如CypA、CypB、CypC和FKBP12具有高度亲和性。式Ⅰ化合物含不对称碳原子，因此一般以外消旋混合物的形式存在，可通过本领域已知方式如用光学活性酸将其拆分为光学活性异构体。但是，反应开始时也可用光学活性的起始物质，这时相应光学活性或非对映异构体即终产物。因此，本专利技术包括含一个不对称碳原子的式Ⅰ本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的特异性亲免蛋白配体：＊＊＊基团Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ和Ｄ定义如下：Ｒ↓［１］是氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷氧基，其中烷基是直链或支链的，并可被一个含 １－４个杂原子、优选Ｎ、Ｓ或Ｏ的单环或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、２，３－二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代，该苯环本身可被卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、羧基、被直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，Ｒ↓［１］还可以是下列氨基酸甲酯的胺部分：组氨酸、亮氨酸、 缬氨酸、丝氨酸（Ｂｚｌ）、苏氨酸、２－哌啶酸、哌啶－４－羧酸，哌啶－３－羧酸、ε－ＮＨ↓［２］－赖氨酸、ε－Ｚ－ＮＨ－赖氨酸、ε－（２Ｃｌ－Ｚ）－ＮＨ－赖氨酸、２－吡啶基丙氨酸、苯丙胺酸、色氨酸、谷氨酸、精氨酸（Ｔｏｓ）、天冬氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、二氢吲哚－２－羧酸、八氢吲哚羧酸、四氢异喹啉羧酸、５－氨基戊酸和８－氨基辛酸，Ｒ↓［２］是氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷氧基，其中烷基是直链或支链的，并可被含１－４个杂原子、优选 Ｎ、Ｓ或Ｏ的单环或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、２，３－二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代，该苯环本身可被卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、羧基、被直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，Ｒ↓［３］是氢原子，丁氧羰基，羧苄基，单、二或三环羰基芳基或含１－４个杂 原子、优选Ｎ、Ｓ或Ｏ的杂芳基，其中该芳基或杂芳基本身又可被卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、羧基、被直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，Ｒ↓［３］也可以是羧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，其中烷基是直...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D雷彻特，B库茨彻，H班，K布鲁恩，G奎恩克特，HG斯凯保，
申请(专利权)人：ASTA药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]