本发明专利技术涉及包括阿托伐他汀或其可药用盐的干法制粒的药物组合物以及包括阿托伐他汀或其可药用盐与至少一种其它活性药物的组合的干法制粒的药物组合物，本发明专利技术还涉及制备所述组合物的方法、含有这类组合物的试剂盒和使用治疗有效量的所述药物组合物治疗血胆固醇过多和／或高血脂症、骨质疏松症、良性前列腺增生（ＢＰＨ）和阿尔茨海默病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿托伐他汀的药物组合物相关申请的交叉参考本申请要求2003年6月12日提交的美国临时专利申请US 60/477,917的优先权。专利技术背景本专利技术涉及包括阿托伐他汀(atorvastatin)及其可药用盐的药物组合物、制备该药物组合物和含有该组合物的试剂盒的方法、以及使用这类组合物治疗患有血胆固醇过多和/或高血脂症以及骨质疏松症、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默病的受试者的方法。专利技术背景3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化成甲羟戊酸是胆固醇生物合成途径中的早期和限速步骤。该步骤受到酶HMG-CoA还原酶的催化。他汀类药物(Statins)抑制HMG-CoA还原酶催化这种转化。这样，他汀类药物全为有效的降脂药。引入本文作为参考的美国专利US5,273,995中所公开的阿托伐他汀钙目前作为Lipitor销售，它的化学名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物且通式如下：阿托伐他汀及其可药用盐为选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制-->剂。这样，阿托伐他汀钙为有效的降脂化合物且由此用作促血清脂质减少和/或降血胆固醇剂，并用于治疗骨质疏松症、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默病。许多已经授权的专利公开了阿托伐他汀、阿托伐他汀制剂以及制备阿托伐他汀的方法和关键中间体。这些专利文献包括：美国专利US4,681,893；US5,273,995；US5,003,080；US5,097,045；US5,103,024；US5,124,482；US5,149,837；US5,155,251；US5,216,174；US5,245,047；US5,248,793；US5,280,126；US5,397,792；US5,342,952；US5,298,627；US5,446,054；US5,470,981；US5,489,690；US5,489,691；US5,510,488；US5,686,104；US5,998,633；US6,087,511；US6,126,971；US6,433,213；和US6,476,235，将这些文献引入本文作为参考。阿托伐他汀可以以晶体、液态晶体以及非晶体和无定形形式存在。美国专利US5,969,156和US6,121,461中公开了阿托伐他汀钙的晶形，将该文献引入本文作为参考。美国专利US6,605,729中公开了阿托伐他汀的其它晶形，将该文献引入本文作为参考。另外，许多公开的国际专利申请中已经公开了阿托伐他汀的晶形以及制备无定形阿托伐他汀的方法。这些专利申请包括：WO00/71116、WO01/28999、WO01/36384、WO01/42209、WO02/41834、WO02/43667、WO02/43732、WO02/051804、WO02/057228、WO02/057229、WO02/057274、WO02/059087、WO02/083637、WO02/083638、WO03/011826、WO03/050085、WO03/070702和WO04/022053。已经公开了许多药物的无定形表现出不同的溶出特性，且在某些情况中，与晶形相比具有不同的生物利用度模式(Konno，T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；38：2003-2007)。就某些治疗适应征而言，一种生物利用度模式可能比另一种有利。溶出速率的变化可有利于产生晶形或无定形的阿托伐他汀制剂。例如，就阿托伐他汀的某些可能应用而言(例如下列文献中所述的对患有中风患者的紧急治疗：Takemoto，M.；Node，K.；Nakagami，H.；Liao，Y.；Grimm，M.；Takemoto，Y.；Kitakaze，M.；Liao，J.K.，Journal of Clinical Investigation，2001；108(10)：1429-1437)，活性的快速起效可能非常有益于改善药物的功效。美国专利US5,686,104和US6,126,971中描述了阿托伐他汀固体制剂的-->制备。在其中所述的方法中，将阿托伐他汀与稳定化添加剂如碱土金属盐以及赋形剂合并，并使用水与表面活性剂(Tween 80)的组合进行湿法制粒。因为碱土金属盐时常影响阿托伐他汀的生物利用度，所以仍然对提供将制剂中碱土金属盐的水平降至最低限度的阿托伐他汀制剂存在需求。在阿托伐他汀单位剂型的制备和储存过程中，重要的是提供纯形式的活性药物。此外，需要在尽可能简单的制剂中实现这种高纯度和稳定性。仍然存在提供阿托伐他汀的简单制剂及其单位剂型的制备方法的需求，这些制剂和单位剂型具有低水平的杂质且在剂型的有效期限内提供足够的稳定性，从而在商业上具备活力。由于阿托伐他汀是高度有效的药物，所以该药物的制剂一般相当稀，以便提供足够的大小用于制备并易于患者掌控。当以较稀的形式使用药物时，存在如下风险：在药物成为最终剂型前的生产过程中，药物与赋形剂分离，这种风险可以导致单位剂型中的某些疗效低或过高。对单位剂型的效价控制是防止个体患者接受产生不正确的和治疗不足的或副作用的药物剂量所必需的。制粒是防止分离的一种方法。正如同时提交的共同拥有的美国专利申请中所公开的(代理人案号PC25684，顺序号＿＿＿)，尽管能够选择赋形剂，使得可以在不使用制粒步骤的情况下制备单位剂型，但是制粒可以确保药物与赋形剂彼此结合，从而不发生分离且颗粒的颗粒大小也具有了良好的流动性。湿法制粒代表了一种选择，其提供不大可能发生分离且具有良好流动性的阿托伐他汀(参见同时提交的共同拥有的美国专利申请，代理人案号PC25684，顺序号＿＿＿)。然而，湿法制粒需要使制剂接触水和/或溶剂。这类接触增加了阿托伐他汀固态形式可能改变的风险(例如结晶或改变多晶型)或以化学方式降解。由于液体的添加量和速率取决于诸如湿法制粒容器的体积和表面积以及具体制备过程中所用药物和赋形剂的确切颗粒大小这类因素，所以在大规模湿法制粒过程中存在困难(即性能的可变性)。因此，本专利技术的目的在于提供阿托伐他汀的干法制粒制剂和方法，使得将药物的分离减少到最低限度，所述组合物的流动性对商品单位剂型而言可接受，药物不接触溶剂且使用稳健的(大小可变的)方法。在干法制粒过程中，一般将药物和赋形剂中的至少部分共同压制成条或块。然后将这些压紧的物质研磨至合适的大小以防止药物分离并确保在生产单位剂型过程中良好的流动性。我们已经发现尽管药物自身压制成块，但是-->在研磨时，这些物质大部分又恢复到流动性极差的细粉。因此，仍然存在提供适合于阿托伐他汀干法制粒的组合物的需求，这些组合物可以提供足够的药物流动性，从而可以制备重量控制良好的的单位剂型。本专利技术的一个目的在于提供用于生产具有良好的剂量-剂量效价均匀性、溶出速率和生物利用度的阿托伐他汀剂型的组合物和方法。本专利技术的另一个目的在于提供晶形或无定形形式的阿托伐他汀的稳定和纯组合物，其中添加了最少的碱金属盐。专利技术概述本专利技术的第一个方面在于包括阿托伐他汀或其可药用盐的干法制粒的药物组合物。本专利技术的第二个方面本文档来自技高网...
【技术保护点】
干法制粒的药物组合物，包括阿托伐他汀或其可药用盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-12 60/477,9171.干法制粒的药物组合物，包括阿托伐他汀或其可药用盐。2.权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物含有低于约5％(w∶w)的碱土金属盐添加剂。3.权利要求1所述的药物组合物，其中在40℃和75％相对湿度下储存4周后，以与药物相关的HPLC峰面积百分比为基准，所述干法制粒的组合物含有不超过约2％总杂质和/或降解物。4.权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物用于形成固体单位剂型。5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述的单位剂型选自片剂和胶囊。6.权利要求1所述的药物组合物，其中阿托伐他汀含有至少部分或完全无序形式的阿托伐他汀或其可药用盐。7.权利要求4所述的药物组合物，其中在40℃和75％相对湿度下储存4周后，以与药物相关的HPLC峰面积百分比为基准，所述的单位剂型含有不超过约1％总杂质和/或降解物。8.权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物包括稀释剂。9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述的稀释剂包括大于约50％(w∶w)的...
【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼思C沃特曼，保罗E卢纳，
申请(专利权)人：沃纳兰伯特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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