用于提高剂量效率的药物组合物和装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及提高经肺部吸入给药的药物干粉制剂的剂量效率。本发明专利技术尤其涉及提供一种干粉吸入器和干粉组合物，与现有的干粉吸入器和干粉组合物相比，本发明专利技术的干粉吸入器和干粉组合物能够可再现地实现显著更高的药物活性试剂的传输剂量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于提高剂量效率的药物组合物和装置本专利技术涉及提高经肺部吸入给药的药物干粉制剂的剂量效率。本专利技术尤其涉及提供一种干粉吸入器和干粉组合物，与现有的干粉吸入器和干粉组合物相比，本专利技术的干粉吸入器和干粉组合物能够可再现地实现显著更高的药物活性剂的传输剂量。专利技术者对粉末的行为和性能进行了详细研究，从而探明了如何在影响剂量效率的各种因素之间保持平衡，以便能够实现一致的、可再现的和较高的传输剂量值。干粉制剂的计量剂量(MD)是指通过所述吸入器装置提供的以计量的形式存在的活性剂的总质量。例如，MD可以是存在于Cyclohaler(商标)的胶囊中或存在于Aspitair(商标)装置中的箔泡中的活性剂的质量。发射剂量(ED)是指随着驱动从装置中所发射的活性剂的总质量。它不包括残留在装置的内部或位于表面上的材料。ED是通过下述方法测定的：收集从一个常被称为剂量均匀性取样器(DUSA)中的装置中所发射的总质量，并通过有效定量湿润化学测定进行回收。微粒剂量(FPD)是指随驱动从装置发射的、以小于规定极限的空气动力学粒径存在的活性剂的总质量。如果没有明确说明设定为其他的极限，例如3μm或1μm等，通常将该极限设定为5μm。FPD是使用冲击器或碰撞器，例如两级碰撞器(TSI)、多级碰撞器(MSI)、Andersen级联碰撞计或下一代冲击器(NGI)来测量的。每个冲击器或碰撞器在各个阶段都具有预定的空气动力学粒径收集切割点。FPD值是通过逐级活性试剂回收的判读获得的，所述的判读是通过有效定量湿化学测定来定量的，其中或者使用一个简单阶段切割来测定FPD，或者使用一种更复杂的逐级沉积的数学插值法。微粒分数(FPF)通常被定义为FPD除以ED并且以百分数来表示。这里，ED的FPF被称为FPF(ED)并且被计算成FPF(ED)＝(FPD/ED)×100％。微细粒子分数(FPF)通常也被定义为FPD除以MD并且以百分数来表示。这里，MD的FPF被称为FPF(MD)并且被计算成FPF(MD)＝(FPD/-->MD)×100％。FPF(MD)还可被称为“剂量效率”并且是指在从传输装置分配时低于规定的空气动力学粒径的药物干粉制剂的剂量。已知在受试对象的上气道中的粒子碰撞是通过所谓的碰撞参数来预测的。碰撞参数被定义为粒子速度乘以它的空气动力学直径的二次幂。因此，与粒子通过上气道区域到作用的目标位点的传输相关的概率与其空气动力学直径的二次幂相关。因此，向下气道或者肺深处的传输依赖于空气动力学直径的二次幂，并且较小的气溶胶粒子非常可能达到用户的用药目标部位，因而能具有所期望的治疗效果。空气动力学直径为5μm～2μm的粒子通常沉积在呼吸性细支气管，而空气动力学直径为3～0.05μm的更小粒子可能沉积在肺泡中。因此，可以预期例如小于3μm的粒子的剂量对于以肺泡为标靶的粒子具有较高的剂量效率，而更小的粒子最可能达到目标部位。目前，许多市售的干粉吸入器的剂量效率极差，有时仅有10％的存在于该药剂中的活性剂被适当地传输给使用者从而可以具有治疗效果。尽管在现有技术中可能有高百分率的剂量传输的孤立事件，但是此前还未能对5或3μm的粒子重现地且一致地实现70％或以上的剂量效率。剂量效率不足的原因在于：在从粉末自传输装置排出到沉积在肺中的每一阶段，干粉制剂中的活性剂的比例都容易受到有效的损失。例如，可能有相当可观量的材料残留在该装置中。材料可能会由于过度的卷流速度而在对象咽喉中出现损失。然而，相当普遍的情况是，相当高比例的传输剂量是以超过所需要的空气动力学直径的粒子形式存在的。因此，本专利技术提供了在这些阶段的每一个阶段中降低药物活性剂的损失的方法，以便能够实现高剂量效率。过去，在提高剂量效率和获得更大的剂量再现性方面的努力倾向于集中在防止精细活性粒子结块的形成。这种结块提高了这些粒子的有效尺寸，并因而阻止它们到达下呼吸道或肺深处一而这些部位是活性粒子应当沉积以产生它们所希望的治疗效果的部位。然而，那些在粉末制剂的传输期间影响活性剂的损失的其他因素现在已经得到确认。-->首先，通常，在使用之后，至少部分剂量的粉末制剂，包括一部分活性剂，残留在分配装置或制剂贮藏容器(例如囊泡或胶囊)中。在装置中，有数个部位可能会出现这种残留，并且在下文中将对这些部位进行更详细的讨论。其次，分配装置所释放的粉末物的动力学将影响粉末的量，并因而将影响要沉积到用户咽喉的活性剂的量。如果活性剂沉积在咽喉中，则活性剂再次受到实际的损失，因而不会具有任何治疗学效果。已经发现：尤其是通过装置所形成的粉末卷流的形状、以及活性粒子的速度将影响在咽喉中的沉积。关于这一点将在下文中进行更详细的讨论。第三，在本
已经发现，活性剂微粒容易结块，并且如果在分配装置驱动时不能粉碎这些结块，该活性剂粒子将不会到达所希望的肺部位。已经发现，通过加入强力控制试剂(该强力控制试剂降低粒子凝聚，允许更容易地粉碎结块)、以及通过制备粒子的方法可以极大地提高精细粉末粒子的解聚集作用。可以将这里所公开的所有改善剂量效率的方法追加到本
中已知和已经使用的技术中，以便实现在5μm下的剂量效率优选至少为65％，优选至少为70％，优选至少为75％，更优选至少为85％，更优选至少为85％，更优选至少为90％，并且最优选至少95％。这种改善还可能导致在3μm下的剂量效率优选至少为60％，优选至少为70％，更优选至少为75％，更优选至少为80％，更优选至少为85％，并且最优选至少为90％。这种改善还可能能够在2μm下实现剂量效率优选至少为40％，优选至少为50％，更优选至少为55％，更优选至少为60％，以及最优选至少为70％。使用本专利技术的简单、实用以及成本低廉的制备方法所得的效率要远远高于以前惯用方法所得的效率，本专利技术的方法适用于制药工业，并且在下文中将对该方法进行更详细的描述。同已知的产生高性能的技术，例如Nektar的Pulmosphere技术、或Alkermese的AIR技术相比，这些方法是非常明显的。这些现有技术的方法使用复杂和昂贵的的乳化和喷雾干燥技术的组合，包括显著量的有机溶剂、以及产生极低密度的粒子。高剂量效率具有大量的优点。例如，由于能够在剂量中可重复并且可靠地传输更高比例的活性剂，因此能够在降低剂量尺寸的同时仍-->能得到相同的治疗效果。因此，如果现在使用通用的100μmg剂量的活性剂来得到期望的治疗效果，其中仅有10％的活性剂被适当地传输从而具有实际的治疗效果，那么70％的剂量效率将允许将剂量降低到少于15μg而同时仍然得到相同的治疗效果。这是非常有吸引力的。使用在此公开的技术能够可再现地实现高剂量水平。再现性是以相对标准偏差(RSD％)来衡量的，并且依据小于10％、小于7.5％、小于5％、小于4％或小于3％的顺序。另外，通过本专利技术所得到的更低剂量和高再现性意味着通过给定的剂量而达到的治疗效果将会是更可预测的和更一致的。这排除了使用常规装置和粉末所具有的意想不到的和异常的高剂量的风险，而这种风险可能会导致服用不希望的高剂量活性剂和实际的服药过量。此外，一直以来治疗活性剂的高剂量都与不希望的副作用发生几率的提高有关。因此，本专利技术可以通过降低给所有患者服用的剂量以促进降低副作用的发生几率。与本专利技术的更高本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种干粉吸入器装置，包括一种含有药物活性剂的干粉制剂，其中在驱动该装置时，在５μｍ下获得的剂量效率至少为７０％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-4-14 10/413,022;US 2003-7-17 10/621,964;GB1、一种干粉吸入器装置，包括一种含有药物活性剂的干粉制剂，其中在驱动该装置时，在5μm下获得的剂量效率至少为70％。2、如权利要求1所述的装置，其中在3μm下获得的剂量效率至少为60％。3、如权利要求1所述的装置，其中在2μm下获得的剂量效率至少为40％。4、如上述任一项权利要求所述的装置，其中干粉组合物是通过使用包括将药物活性剂与强力控制试剂共喷雾干燥的方法制备的。5、如权利要求4所述的装置，其中强力控制试剂是氨基酸、磷脂或者硬脂酸金属盐，并且优选是亮氨酸。6、如权利要求4或5的任一项所述的装置，其中使用喷雾干燥器对所述的活性剂进行喷雾干燥，喷雾干燥器包括用于产生以控制的速度移动并且具有预定尺寸的液滴的装置。7、如权利要求6所述的装置，其中喷雾干燥器包含超声波喷雾器。8、如权利要求4～7中任一项所述的装置，其中所述方法包括调节喷雾干燥的粒子的湿度。9、如权利要求1～3中任一项所述的装置，其中用于药物组合物中的复合活性粒子是采用一种包括在添加剂材料粒子存在下喷射研磨活性粒子的方法制备的。10、如权利要求9所述的装置，其中添加剂材料包括氨基酸、硬脂酸金属盐或者磷脂。11、如权利要求10所述的装置，其中添加剂材料包括亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苯丙氨酸中的一种或多种，并且优选亮氨酸。12、如上述任一项权利要求所述的装置，其中装置为主动式装置。13、如权利要求1～11任一项所述的装置，其中装置为被动式装置。14、如上述任一项权利要求所述的装置，其中将干粉制剂以预计量的剂量存储于一种或多种箔囊泡中。15、如上述任一项权利要求所述的装置，其中干粉制剂具有喷射剂量至少为70％的微粒剂量。-->16、如权利要求15所述的装置，其中微粒剂量至少为80％。17、如上述任一项权利要求所述的装置，其中干粉制剂具有计量剂量至少为65％的微粒剂量。18、如权利要求16所述的装置，其中微粒剂量至少为75％。19、如上述权利要求任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：J斯塔尼福尔思，D莫尔顿，M托拜恩，S伊森，Q哈默，D甘德尔顿，
申请(专利权)人：维克特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]