包括IL-13抗体的可吸入粉末组合物制造技术

一种可吸入粉末组合物，包括a)结合人IL‑13的拮抗性抗体，b)亮氨酸和c)海藻糖。抗体可包括重链，其中重链的可变结构域包括SEQ ID NO:3中给出的序列，以及轻链，其中轻链的可变结构域包括SEQ ID NO:1中给出的序列。还描述了这样的组合物在治疗哮喘中的用途，以及包含这样的组合物的吸入器。

Inhalable Powder Composition Including IL-13 Antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括IL-13抗体的可吸入粉末组合物
本专利技术涉及可吸入干粉拮抗抗-IL-13抗体组合物及其制备和使用的方法。
技术介绍
白细胞介素13(IL-13)是由活化的T细胞产生的短链细胞因子，且与多种人类疾病有关。例如，已经在哮喘患者的肺中检测到IL-13mRNA和蛋白质的水平升高(Huang,Xiaoetal.1995JImmunol1552688-94)。此外，已经确定了人类IL-13基因多态性，其也会导致IL-13水平升高且与哮喘和特应症相关(Heinzmann,Maoetal.2000HumMolGenet9549-59)。IL-13还被认为是包括气道高反应性和炎症的过敏性肺部疾病中的关键介质。因此，治疗策略被设计为阻断IL-13信号转导，特别是与IL-13或其受体结合的抗体。Il-13通过结合到其细胞表面受体、IL-13受体α1(IL-13Rα1)和IL-13受体α2(IL-13Rα2)来转导信号。IL-13Rα1与IL-13以低亲和力(KD10nM)相互作用，但在募集IL-4受体α(IL-4Rα)之后，形成高亲和力(KD～0.4nM)信号转导异二聚体受体复合物。另一方面，IL-13Rα2对IL-13具有高亲和力(KD～0.25-0.4nM)，且既作为对IL-13结合进行负调节的诱骗受体也作为信号转导受体。最近完成或正在进行的一些对抗IL-13抗体的临床试验包括：Tralokinumab或CAT-354(人类IgG4中和抗体)用于严重失控的哮喘；QAX-576用于特发性肺纤维化；Anrukinzumab或IMA-638(人源化单克隆抗体)用于哮喘；IMA-026用于哮喘；CNTO-5825(人类单克隆抗体)用于哮喘；GSK679586(人源化IgG1–型单克隆抗体)用于哮喘，以及Lebrikizumab(人源化单克隆抗体)用于哮喘。这些试验都详述了以静脉内注射(i.v.)和/或皮下注射(s.c.)给药抗体。Hodsman等人(BJCP,2012,75(1):118-128)公开了在健康受试者和轻度哮喘患者(未接受ICS的受试者)中，抗-IL-13单克隆抗体GSK679586的1期、随机、安慰剂对照的剂量递增研究。健康受试者接受单次静脉输注GSK679586(0.005、0.05、0.5、2.5、10mgkg-1)或安慰剂，且轻度间歇性哮喘患者接受每月两次静脉输注GSK679586(2.5、10、20mgkg-1)或安慰剂。GSK679586治疗与FeNO(分数呼出气一氧化氮)水平的降低相关。然而，FeNO水平仅在第2周(第41天)和第8周(第84天)进行检测。例如，观察了2.5、10和20mgkg-1剂量组在第41天(分别减少了16ppb[19％]、27ppb[44％]和22ppb[52％])和第84天(分别减少了24ppb[29％]、36ppb[55％]和16ppb[42％])FeNO从基线的平均降低。Noonan等人(JAllergyClinImmunol2013,132(3):567-574)公开了2期、随机、双盲、安慰剂对照的剂量范围研究，其评估了向未接受ICS的哮喘患者皮下给药Lebrikizumab(所研究剂量：125、250、500mg)12周治疗期的效力和安全性。Lebrikizumab治疗与FeNO水平的降低有关。然而，FeNO水平仅在12周治疗期之后进行检测。例如，在12周治疗期中FeNO水平从基线的平均变化百分比为-48％(125mg)、-56％(250mg)和-41％(500mg)。WO2010/103274公开了与人IL-13结合的拮抗性抗体片段。该抗体片段被称为Ab652。该抗体片段可通过雾化吸入，并配制成干粉。Wenzel等人(Lancet2007,370:1422-31)公开了随机、双盲、安慰剂对照、平行组2期临床研究，在受到过敏原攻击的未接受ICS的哮喘患者中评估了雾化的pitrakinra(一种野生型人类白细胞介素-4的重组形式，包含在121位(精氨酸突变为天冬氨酸)和124位(酪氨酸突变为天冬氨酸)的两个功能突变)或者相应的安慰剂。结果显示，pitrakinra组中FEV1平均下降百分比为4.4％，相比之下，安慰剂组平均下降百分比为15.9％。额外地，与安慰剂相比，使用雾化pitrakinra治疗可导致FeNO浓度更大的降低。通常认为，长期储存的抗体制剂在液态下不如在固态下稳定。为了改善液体抗体制剂的稳定性(确保蛋白质结构和功能保持不变)，通常的做法是使用赋形剂配制。然而，随着时间的推移，使用赋形剂仍然会导致蛋白质不稳定(可能是由于高阶分子聚集体的形成)。此外，液态蛋白质制剂典型地需要冷藏(例如在2℃和8℃之间储存)，这使得运输和分配变得复杂，增加了成本。可替代的选择是配制固体干粉蛋白制剂。用于制备相对稳定的包含蛋白质的干粉的一种方法是冻干。然而，该技术——又称冷冻干燥——会使蛋白质受到剪切应激、冷冻应激和脱水应激，这些都会导致蛋白质活性的丧失。冻干的制剂使用起来也不太方便，而且由于大块结块形成，在使用前需要额外的处理步骤，诸如碾磨。喷雾干燥是用于制造固态蛋白质制剂的另一种技术。这是一步过程，用于将基于液体的原料转化成干燥的粉末形式，这是通过将原料雾化成液滴进入热的干燥介质中典型地空气或氮气中。该工艺提供了对粒径、粒度分布、颗粒形状、密度、纯度和结构的增强控制。因此，它是一种公认的用于配制旨在用于肺递送的干粉组合物的方法(WO96/32149)。WO98/16205公开了稳定的玻璃态粉末组合物。这样的组合物通常包括多元醇。用于制备粉末状蛋白质组合物的优选方法是喷雾干燥。WO03/086451公开了抗-IL-13免疫球蛋白衍生的蛋白质，包括其片段，用于治疗哮喘相关的病症。这样的蛋白质可以通过干粉吸入器或计量剂量吸入器(pMDI)吸入和递送。当递送是通过pMDI时，则可通过喷雾干燥生产制剂。WO04/060343公开了用于形成含抗体的粉末的含抗体颗粒。任选地包括赋形剂的制备的喷雾干燥颗粒在重构后静脉内给药。WO05/079755公开了IL-13拮抗剂粉末组合物。通过将IL-13拮抗剂、任选地赋形剂和溶剂合并以形成喷雾干燥的混合物或溶液来制备这样的组合物。所述组合物可以以气雾剂形式向受试者的肺部给药。WO12/044736描述了包含一种或多种一价金属阳离子的可吸干粉。该专利技术的几种粉末通过喷雾干燥产生，且粉末制剂包括诸如亮氨酸的赋形剂。WO13/016754公开了适合吸入的包括生物活性蛋白或肽和L-亮氨酸的喷雾干燥的粉末。活性肽或蛋白质是催产素和/或催产素衍生物。WO13/173687描述了适合皮下给药的高浓度单克隆抗体制剂，其中单克隆抗体被喷雾干燥并悬浮于非水性悬浮载体中。WO15/049519公开了已在共振声混合器中声学混合的包括可吸入药物活性蛋白的喷雾干燥的粉末。该粉末还可包括赋形剂材料，诸如海藻糖。适合吸入的喷雾干燥蛋白质通常需要稳定性赋形剂和/或稀释剂的存在。一种这样的稳定性赋形剂是无定形海藻糖。无定形海藻糖被公认为是诸如蛋白质的不稳定生物分子的有效的生物稳定剂。海藻糖优越的稳定作用下有许多机理。这些包括无水形式的相对较高玻璃化转变(～117本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可吸入粉末组合物，包括a)结合人IL‑13的拮抗性抗体，b)亮氨酸和c)海藻糖。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.31 EP 16196643.71.一种可吸入粉末组合物，包括a)结合人IL-13的拮抗性抗体，b)亮氨酸和c)海藻糖。2.可吸入颗粒，包括a)结合人IL-13的拮抗性抗体，b)亮氨酸和c)海藻糖。3.根据权利要求1所述的可吸入粉末组合物或者根据权利要求2所述的可吸入颗粒，其中，所述抗体选自由以下组成的组：具有全长重链和轻链的完整抗体分子或其片段，诸如Fab、修改的Fab’、Fab’、F(ab’)2、Fv、VH、VL或scFv片段。4.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体包括重链，其中所述重链的可变结构域包括SEQIDNO:3中给出的序列，且另外包括轻链，其中所述轻链的可变结构域包括SEQIDNO:1中给出的序列。5.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体是CDP7766。6.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体包括轻链，所述轻链与SEQIDNO:1中给出的序列具有至少60％的同源性、同一性或相似性，或至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％的同源性、同一性或相似性。7.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体包括重链，所述重链与SEQIDNO:3中给出的序列具有至少60％的同源性、同一性或相似性，或至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％的同源性、同一性或相似性。8.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约40％、或小于或等于约30％、或小于或等于约20％、或小于或等于约10％、或小于或等于约4％、或小于或等于约3％、或小于或等于约2％、或小于或等于约1％、或小于或等于约0.5％的量存在。9.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以所述组合物的干重的从约0.5％至约40％、或约1％至约40％、或约2％至约40％、或3％至约40％、或约4％至约40％的量存在。10.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以所述组合物的干重的从约10％至约40％、或约20％至约40％、或约30％至约40％的量存在。11.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述亮氨酸按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约25％、或小于或等于约20％、或小于或等于约15％、或小于或等于约10％、或小于或等于约5％的量存在。12.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述亮氨酸按重量计为以所述粉末组合物的干重的从约5％至约25％的量存在，或者按重量计以所述粉末组合物的干重的从约10％至约20％的量存在。13.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约40％存在，且所述亮氨酸按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约20％、或小于或等于15％、或小于或等于约10％存在，且典型地按重量计以大于所述粉末组合物的干重的5％存在。14.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约30％存在，且所述亮氨酸按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约20％、或小于或等于15％、或小于或等于约10％存在，且典型地按重量计以所述粉末组合物的干重的大于5％存在。15.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约20％存在，且所述亮氨酸按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约20％、或小于或等于15％、或小于或等于约10％存在，且典型地按重量计以大于所述粉末组合物的干重的5％存在。16.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约4％存在，且所述亮氨酸按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约20％、或小于或等于15％、或小于或等于约10％存在，且典型地按重量计以大于所述粉末组合物的干重的5％存在。17.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以所述组合物的干重的从约4至约40％的量存在，且所述亮氨酸按重量计以所述组合物的干重的从约10％至约20％的量存在。18.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述海藻糖按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约90％、或小于或等于约80％、小于或等于约75％、小于或等于约70％、小于或等于约65％、小于或等于约60％、小于或等于约55％、小于或等于约50％、小于或等于约45％、或小于或等于约40％、或小于或等于约30％、或小于或等于约20％的量存在。19.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述海藻糖按重量计以所述组合物的干重的从约40％至约90％的量存在，或者按重量计以所述组合物的干重的从约55％至约65％的量存在。20.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约40％的量存在，所述亮氨酸按重量计以所述粉末组合物的干重的约10％或者从约5％至约25％的量存在，以及所述海藻糖按重量计以所述粉末组合物的干重的约45％或者从约35％至约50％的量存在。21.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以小于或等于所述粉末组合物的干重的约30％存在，且所述亮氨酸按重量计以所述粉末组合物的干重的约10％或者从约5％至约25％的量存在，以及所述海藻糖按重量计以所述粉末组合物的干重的约35％或者从约25％至约40％的量存在。22.根据前述权利要求中任一项所述的可吸入粉末组合物或可吸入颗粒，其中，所述抗体按重量计以小于或等于所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷泽·贾尔斯·摩根，马克·乔纳森·梅因，罗格·帕尔弗拉曼，大卫·柯克，
申请(专利权)人：维克特拉有限公司，UCB生物制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB