药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有抗毒蕈碱药物溴环扁吡酯,例如格隆溴铵盐的药物组合物。特别是,本发明专利技术涉及具有改进的长时间稳定性的干粉组合物，和制备它们的方法。

Pharmaceutical composition

The present invention relates to antimuscarinic drugs containing glycopyrrolate, pharmaceutical compositions such as salt glycopyrronium bromide. In particular, the present invention relates to dry powder compositions with improved long time stability, and methods for preparing them.

【技术实现步骤摘要】
药物组合物本申请是申请日为2005年4月29日、专利技术名称为“药物组合物”的PCT/EP2005/051980的专利技术专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号为200580013592.X。本专利技术涉及含有抗毒蕈碱药物溴环扁吡酯(glycopyrrolate)，例如盐格隆溴铵的药物组合物。特别是，本专利技术涉及具有长时间稳定性的干粉组合物，和制备它们的方法。溴环扁吡酯是一种在治疗例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化(CF)和有关呼吸道疾病的病症中有效的抗毒蕈碱药物。已知提供干粉制剂形式的溴环扁吡酯制剂，利用干粉吸入器给药。常用的是溴环扁吡酯的盐例如格隆溴铵。本专利技术所用的术语“溴环扁吡酯”包括溴环扁吡酯的盐形式或抗衡离子制剂，例如格隆溴铵，以及分离的立体异构体和立体异构体的混合物。也包括溴环扁吡酯的衍生物。WO01/76575公开了通过干粉吸入器递送溴环扁吡酯。此申请中公开的制剂可以含有硬脂酸镁以改进干粉的分散作用并且通过控制释放溴环扁吡酯达到协助延长治疗效果。研究表明该制剂的治疗效果可以超过12小时或少于12小时。WO01/76575还公开硬脂酸镁以特定方式应用于微粉化溴环扁吡酯颗粒的表面上，随后用于具有延迟释放性质的吸入制剂。WO00/28979简要公开了含有0.2％w/w福莫特罗和0.5％w/w溴环扁吡酯的联合形式并且含有一般在转鼓混合机内与乳糖载体(98.8％w/w)混合的0.5％w/w硬脂酸镁的干粉组合物。它声称硬脂酸镁对该制剂具有避免水分侵入有害作用的保护效果。WO96/23485,WO01/78694,WO01/78695,WO02/43701和WO02/00197均公开了硬脂酸镁与干粉吸入体系合用与不含有此添加剂的制剂相比可以改进制剂中微粉化药物颗粒的分散性。改进药物颗粒分散性的添加剂材料常常称作力控制剂(forcecontrolagent)。然而，在研发用于干粉吸入器的干粉制剂来治疗COPD、哮喘、CF和有关呼吸性疾病的工作中，已经发现上述文献未教导令人满意的溴环扁吡酯的强效和稳定干粉制剂的制备内容。已经发现按照现有技术得到的微粉化粉末的溴环扁吡酯在储存稳定性上存在问题，甚至在该制剂包括改进分散性或者防水的添加物质例如硬脂酸镁的情况下也是如此，如WO00/28979所述。事实上，已经发现溴环扁吡酯在其稳定性上存在严重问题，尤其是直接按照常规微粉化过程时。任何药物，尤其是溴环扁吡酯的微粉化可以包括将较粗糙料粉注入到包括多重高速碰撞的体系中。通常未微粉化药物的原料粉是以基本上大于10μm的粒径存在。微粉化过程的目的是将初级粒径减小至足以递送到呼吸道内的尺寸。例如，已知适当的尺寸可以是10－0.1μm，并且优选6－0.1μm或者5－0.5μm。多重高速碰撞用于微粉化来达到将颗粒破碎成所需尺寸的研磨作用。另外公认的是此研磨作用还可以导致非晶体物质的产生，尤其是在颗粒表面上。此类非晶体物质可以是无定形物质。从格隆溴铵粉末的研究已经发现非晶体或无定形格隆溴铵物质的存在可造成严重的物理不稳定性。这种不稳定性似乎归因于无定形部分对水分的过分吸收，造成部分溶出，并且随后重结晶。无定形溴环扁吡酯似乎当储存在低至30％的相对湿度时过度吸收水，表明该无定形溴环扁吡酯内在的不稳定性，甚至在一般认为“干燥”的条件下也如此。事实上，仅仅吸取非常少量的水(少至约4％)被认为足以引起重结晶。所以，溴环扁吡酯与大多数活性剂相比非常不稳定，包括那些一般被认为对水分敏感的活性剂。冷冻干燥可以获得100％无定形溴环扁吡酯。发现这种无定形溴环扁吡酯非常吸湿。在室温下下储存这种无定形溴环扁吡酯(30－50％RH(相对湿度)/21－25℃)导致在数分钟内转化为极粘的物块。通过DVS(动态蒸汽吸附作用)证实了这种吸湿性(RH>0％)，DVS是一种水分吸附分析，并且在试验后无定形成为结晶并且是板结固体。通过DSC(差示扫描量热法)测定的干燥无定形溴环扁吡酯样本的玻璃转化温度为65℃。从许多物质发现水分起着增塑剂的作用，即，它降低玻璃转化温度。人们认为在这种情况中玻璃转化可以降低至室温以下(低至30－40％RH)并且出现结晶。在结晶之前样本变粘。所以，结果是先前为无定形的重结晶部分在结晶部分之间成为胶体的形式，与烧结过程相似。同样地,无定形溴环扁吡酯是利用Büchi实验室喷雾干燥器通过喷雾干燥1％的药物水溶液来制成的。立刻将粉末收集在收集漩流器内，该粉末形成一种湿的浆液而无法回收到干粉。在较短时间内，与储存吸入性产品所要求的相比，干粉溴环扁吡酯制剂中的非晶体物质可能吸收水分,甚至在通常被认为相对干燥的条件下也如此。水分的吸收导致湿的中间体形式的产生，随后重结晶且新生成的结晶结构可释放出不需要的多余水分。这个过程可能导致在颗粒之间存在的接触点上形成稳固桥连。而这些桥连形式，已经被发现可足以使粉末分散性明显降低。所以本专利技术的目的在于提供一种含有溴环扁吡酯的干粉组合物，其具有比传统干粉溴环扁吡酯制剂更高的稳定性。本专利技术的目的还在于提供一致且可靠制备含有溴环扁吡酯的稳定干粉组合物的方法。按照本专利技术的一个方面,提供稳定至少1年，更优选稳定至少2年且最优选稳定至少3年的含有溴环扁吡酯的干粉制剂。溴环扁吡酯可以是溴环扁吡酯的盐、异构体或衍生物,或其混合物。在一实施方式中,溴环扁吡酯不是R,R－溴环扁吡酯。组合物的稳定性应当是由粉末在这些时段内的一致分散性表示的，例如，它可以测定一致良好的微细颗粒分数或微细颗粒剂量。在本专利技术的一实施方式中,当储存在药物产品的正常温度和湿度下时，该微细颗粒分数(<5μm)在至少1年内，至少2年或至少3年期间始终大于约30％。在本专利技术的另一实施方式中，微细颗粒分数(<5μm)在至少1年内，至少2年或至少3年期间始终大于约40％。优选地,当该制剂储存在标准试验条件下，例如25℃/60％RH,30℃/60％RH,40℃/70％RH或40℃/75％RH下时，该微细颗粒分数(<5μm)始终大于30％或大于40％。优选地,本专利技术的干粉制剂的微细颗粒分数始终为至少约30％,至少约40％,至少约50％,至少约60％,至少约70％或至少约80％。优选地,本专利技术的干粉制剂的微细颗粒剂量始终为至少约30％,至少约40％,至少约50％,至少约60％,至少约70％或至少约80％。在本专利技术的另一实施方式中,干粉制剂为了储存进行包装和/或用干粉吸入器给药，并且当储存在正常温度和湿度下时该包装的制剂在至少1、2或3年内稳定，即经包装制剂或含有该制剂的产品不必为了维持所需稳定性而储存在受控环境下。由于常规溴环扁吡酯制剂的不稳定性似乎是因为吸收水分，所以人们提出许多提高稳定性的措施。首先,通过改进溴环扁吡酯的加工来减少溴环扁吡酯的无定形含量。当将溴环扁吡酯微粉化时,可以改进微粉化过程，例如通过调节碾磨的条件，从而防止无定形物质的形成。此外或者其他,微粉化产物可以被"调湿"以除去无定形物质。或者,可以将溴环扁吡酯的颗粒精心处理使其含有很少或不含有无定形物质。达到此目的的适当方法是本领域技术人员熟知的。例如,可以通过例如超临界流体加工方法采用二氧化碳，或者其他控制形式的结晶或沉淀方法如缓慢沉淀法，通过乳化方法，超声－结本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有溴环扁吡酯的干粉制剂, 其中该制剂在正常条件下至少1年的时期内稳定。

【技术特征摘要】
2004.04.30 GB 0409703.61.含有溴环扁吡酯的干粉制剂,其中该制剂在正常条件下至少1年的时期内稳定。2.权利要求1的干粉制剂,其中该制剂在至少2年的时期内稳定。3.权利要求1的干粉制剂,其中该制剂在至少3年的时期内稳定。4.上述权利要求任一项的干粉制剂,其中该制剂的不稳定性是由硬附聚物的形成表示。5.上述权利要求任一项的干粉制剂,其中制剂的稳定性是由持续良好的微细颗粒分数或微细颗粒剂量值表示。6.权利要求5的干粉制剂,其中粉末的微细颗粒分数持续为至少约30%。7.权利要求6的干粉制剂,其中粉末的微细颗粒分数持续为至少约40%。8.上述权利要求任一项的干粉制剂,其中制剂的稳定性是通过防止或减少制剂吸取水分来达到的。9.上述权利要求任一项的干粉制剂,其中该溴环扁吡酯被微粉化。10.权利要求9的干粉制剂,其中溴环扁吡酯在微粉化期间或者之后调湿以降低该制剂吸收水分的倾向。11.权利要求10的干粉制剂,其中调湿包括将溴环扁吡酯与水分进行受控制的接触。12.权利要求10或11的干粉制剂,其中调湿包括破坏在微粉化期间或之后形成的任何稳固桥连。13.上述权利要求任一项的干粉制剂,其中该制剂进一步含有能够减小制剂内微细颗粒制剂粘结性的力控制剂。14.权利要求13的干粉制剂,其中该力控制剂还充当表面活性剂。15.权利要求13或14的干粉制剂,其中该力控制剂防止水分侵入到...

【专利技术属性】
技术研发人员：D莫尔顿，M肖特，R达维斯，
申请(专利权)人：维克特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB