吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了基于超临界反溶剂技术的吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂及其制备方法。该方法是将吉非替尼和载体材料PLLA溶解在有机溶剂中，制得PLLA和吉非替尼的混合溶液；将超临界二氧化碳引入沉降釜中作为反溶剂，当沉降釜中的温度在33℃‑48℃，压力在90bar‑120bar，将混合溶液喷入沉降釜中，使得药物包埋在PLLA载体中且以球型颗粒析出在沉降釜中，再将釜中的球形颗粒收集出来与乳糖混合均匀制成干粉吸入剂。本发明专利技术基于超临界反溶剂技术的制备方法过程工艺简单、条件温和、重现性好，所得吉非替尼@PLLA微球具有较高的载药量和包封率，粒径较小均匀同时具有控缓释作用的和更强的细胞毒性。

Gefitinib @PLLA dry powder inhaler microspheres and preparation method thereof based on supercritical anti solvent technology of Kyrgyzstan

The invention discloses a dry powder inhaler gefitinib @PLLA microspheres and preparation method thereof based on supercritical anti solvent technology of kyrgyzstan. The method is to gefitinib and carrier material PLLA dissolved in organic solvents, prepared PLLA and gefitinib Nigeria mixed solution; supercritical carbon dioxide into the settling kettle as anti solvent, when settling in the autoclave temperature at 33 DEG C 48 DEG C, the pressure in the 90bar 120bar, the mixed solution spray into the settlement kettle, making the drug encapsulated in the PLLA vector and the spherical particles precipitate in the settling kettle, the kettle in the spherical particles collected with lactose mixed into dry powder inhalation. The preparation method of the invention process of supercritical anti solvent technology is simple, mild conditions, good reproducibility on the gefitinib @PLLA microspheres with high entrapment efficiency and drug loading, uniform particle size and low cell toxicity with controlled release effect and stronger.

【技术实现步骤摘要】
基于超临界反溶剂技术的吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂及其制备方法
本专利技术涉及吉非替尼，特别是涉及吉非替尼的缓释微球肺靶向干粉吸入剂及其制备方法，该药物可用作抗肿瘤应用，其制备方法是超临界反溶剂造粒技术。
技术介绍
吉非替尼(Gefitinib)，又名易瑞沙，是喜树碱的一种半合成衍生物，新型的选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂；化学名称为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子式是C22H24ClFN4O3，分子量是446.9，化学文摘登记号(CAS号)是184475-35-2，其化学结构如下所示：2011年阿斯利康公司生产的吉非替尼片，获得中国国家食品药监局正式批准。吉非替尼是一种适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。其作用机制主要为：竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；抑制肿瘤血管生成。但是吉非替尼也存在一些缺点，如水溶性差，与人体血浆蛋白结合度高，从而限制了游离药物进入肿瘤组织中，导致药物生物利用度低；而且口服吉非替尼片剂会引起腹泻、恶心、呕吐等不良的生理反应。经实验与临床研究发现，基于微球、脂质体等药物传送系统新剂型的制备可改善药物的水溶性、提高药物利用率、提高稳定性及实现控缓释。肺是开放性的器官，与呼吸道构成人体持续与外界进行气体交换的主要场所。气体由鼻腔和口腔通过咽、喉、气管、支气管、细支管和末支管进入肺泡区。肺泡的总表面积大，且肺泡表面至毛细血管间的距离仅约1μm，是药物吸收的良好场所；巨大的吸收面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过效应。干粉吸入剂是一种重要的肺部给药剂型，经过特定的给药装置后，大多数由患者主动将干粉吸入到达肺部发挥药效。以药物微球和乳糖(过200目筛子)不同配比混合均匀作为干粉吸入剂，乳糖的加入对药物微球起到‘稀释’的作用，同时使得粒径较小的药物微球吸附在粒径较大的乳糖表面，提高药物微球的流动性，减少药物微球在口腔和咽喉以及呼吸道中的沉降，使更多的药物直接到达肺部产生药效；当吸入剂被吸入口腔的时候，由于乳糖粒径较大，颗粒的动量大，因此发生惯性碰撞而沉积在口腔和咽喉，最终经吞咽进入人体内而不能进入肺部，但吸附在乳糖表面的小粒子在气流的作用下会与乳糖分离并继续随气流运动；粒径较小(一般认为直径小于0.5μm)的粒子则在空气中以布朗运动的形式存在，能进入肺部，但不容易发生沉积，大多随空气呼出；只有当粒子粒径在1-5μm才能沉积在肺部。这种吸入治疗属于局部用药，药物不需经过全身血液循环直接进入肺部病变部位，因此所需要的药物剂量小，起效快，安全性好，副作用小且产生的药物不良反应少。又由于粒径的较小使得吉非替尼在水中的溶解度增大从而提高了吉非替尼的水溶性；另外进入肺部的吉非替尼微球药物无需经过全身血液循环就可以到达病变部，且吉非替尼被PLLA包裹起来就能更少的与血浆蛋白结合而减小副作用同时提高了生物利用率。这对提高吉非替尼的药用价值具有深远的意义，因此，通过超临界反溶剂技术将吉非替尼包埋于载体PLLA中，减少吉非替尼与外界环境的接触，可以增强药物的稳定性；再将得到粒径较小且均一、可控的药物微球与乳糖不同配比混合均匀作为干粉吸入剂可改善吉非替水溶性、提高生物利用率以及减小药用剂量从而降低吉非替尼对人体的副作用。中国专利技术专利CN103536537中公开了一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法，所得微球粒径8-12μm，包封率在85-90％，载药量在9-15％。其制备方法为将吉非替尼和PLGA混合后溶于二氯甲烷或氯仿作为分散相(油相)，0.5％-2％的十二烷基硫酸钠水溶液为连续相(水)；在搅拌的作用下分散相注入连续相中，形成水包油O/W型乳剂，继续搅拌直至有机溶剂充分挥发，离心分离吉非替尼得到PLGA微球，用蒸馏水洗涤，再干燥得到最终的PLGA微球。上述现有方法可得到高载药量和包封率的吉非替尼PLGA微球，但该法所用的有机溶剂难以完全去除，残留多，需要有大量的去离子水洗涤，而且制备过程涉及到长时间的搅拌可能导致药物的降解，产品中会含有较多水份，所的产品的粒径较大不适合作为干粉吸入剂，只能用作口服，且制备过程长而繁琐。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种微球粒径均一、可控，稳定性高的缓释的，可制成干粉吸入剂的吉非替尼@PLLA干粉吸入剂及其制备方法，进一步提高了吉非替尼的水溶性，生物利用率，细胞毒性，同时降低药物副作用。本专利技术制备方法操作简便，重现性好，溶解残留量小，环境污染小，易于产业化。本专利技术目的通过如下技术方案实现：基于超临界反溶剂技术的吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，将吉非替尼和载体材料PLLA溶解在有机溶剂中，制得PLLA和吉非替尼的混合溶液；将超临界二氧化碳引入沉降釜中作为反溶剂，当沉降釜中的温度在33℃-48℃，压力在90bar-120bar，将混合溶液喷入沉降釜中，使得药物包埋在PLLA载体中且以球型颗粒析出在沉降釜中，再将釜中的球形颗粒收集出来与乳糖混合均匀制成干粉吸入剂；所述有机溶剂为DCM或者是DCM和EtOH的混合溶剂。为进一步实现本专利技术目的，优选地，所述将超临界二氧化碳引入沉降釜中作为反溶剂是用高压泵将超临界二氧化碳以恒定速率引入沉降釜中，超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min。优选地，所述将混合溶液以喷入沉降釜中是用高压泵将PLLA和吉非替尼的混合溶液以恒定速率喷入沉降釜中，混合溶液喷入流速为0.5ml/min–1.6ml/min。优选地，所述PLLA和吉非替尼的混合溶液中吉非替尼的浓度为0.8mg/ml-1.2mg/ml。优选地，所述PLLA和吉非替尼的混合溶液中载体材料PLLA的浓度为4mg/ml-14.4mg/ml。优选地，所述DCM和EtOH的混合溶剂中EtOH占混合溶剂体积的10-50％。优选地，沉降釜中的球形颗粒最后用超临界二氧化碳干燥50-60min。优选地，所述乳糖为过200目筛的乳糖。优选地，干粉吸入剂中药物微球与辅料载体乳糖的质量比为1:1-1:3。一种吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂，该吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂的吉非替尼药物被包埋在载体材料内部形成微球，载体包载吉非替尼形成的微球粒径为1-5μm。超临界反溶剂法主要用于制备微纳粒子或微球。本专利技术采用超临界反溶剂造粒方法制备PLLA包载吉非替尼微球时，溶质、溶剂和反溶剂发挥协同作用且过程中涉及相平衡过程、质量传递和流体动力学等复杂过程。吉非替尼是一种治疗肺癌的药物，将其做成干粉吸入剂可以用于肺局部治疗，但目前尚无相关吉非替尼干粉吸入剂的报道。现有技术尚未发现利用超临界二氧化碳制备吉非替尼微球干粉吸入剂的报道。本专利技术发现，超临界二氧化碳反溶剂造粒技术利用药物吉非替尼在混合溶剂中的溶解度比载体材料PLLA的溶解度小的特点，使药物先析出成核后很快被载体材料包裹，有效避免药物损失，提高载药量和包封率。超临界反溶剂技术是制备药物缓释微球的一种新方法，可使药物微粒化，从而增加难溶药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
基于超临界反溶剂技术的吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，将吉非替尼和载体材料PLLA溶解在有机溶剂中，制得PLLA和吉非替尼的混合溶液；将超临界二氧化碳引入沉降釜中作为反溶剂，当沉降釜中的温度在33℃‑48℃，压力在90bar‑120bar，将混合溶液喷入沉降釜中，使得药物包埋在PLLA载体中且以球型颗粒析出在沉降釜中，再将釜中的球形颗粒收集出来与乳糖混合均匀制成干粉吸入剂；所述有机溶剂为DCM或者是DCM和EtOH的混合溶剂。

【技术特征摘要】
1.基于超临界反溶剂技术的吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，将吉非替尼和载体材料PLLA溶解在有机溶剂中，制得PLLA和吉非替尼的混合溶液；将超临界二氧化碳引入沉降釜中作为反溶剂，当沉降釜中的温度在33℃-48℃，压力在90bar-120bar，将混合溶液喷入沉降釜中，使得药物包埋在PLLA载体中且以球型颗粒析出在沉降釜中，再将釜中的球形颗粒收集出来与乳糖混合均匀制成干粉吸入剂；所述有机溶剂为DCM或者是DCM和EtOH的混合溶剂。2.根据权利要求1所述的基于超临界反溶剂技术的吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，所述将超临界二氧化碳引入沉降釜中作为反溶剂是用高压泵将超临界二氧化碳以恒定速率引入沉降釜中，超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min。3.根据权利要求1所述的基于超临界反溶剂技术的吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，所述将混合溶液以喷入沉降釜中是用高压泵将PLLA和吉非替尼的混合溶液以恒定速率喷入沉降釜中，混合溶液喷入流速为0.5ml/min–1.6ml/min。4.根据权利要求1所述的基于超临界反溶剂技术的吉非替尼@PLLA微球干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，所述PLLA和吉非替尼的混合溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：江燕斌，林清，陈泽楠，赵紫怡，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东,44