水溶性差的活性物质的口服速释制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种苯并氮杂＊－１－乙酸衍生物的口服速释制剂，包括ａ）至多占该制剂总重量６５％的所述活性物质；ｂ）至少为１０％ｗ／ｗ的碱性化合物或碱性化合物的混合物；ｃ）０．１至１０％的一种或多种表面活性剂，以及ｄ）可选地含有数量为该制剂总重量的１％至４５％的辅料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明水溶性差的活性物质的口服速释制剂 本专利技术涉及一种具有下列通式的活性化合物的口服速释制剂 其中R1选自(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基以及萘基-(C1-C6)-烷基，该(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基可以由(C1-C6)烷氧基，苯基-(C1-C6)-烷基以及苯基氧基-(C1-C6)-烷基所取代，其中苯基可以由(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或卤素所取代，R2和R3都为独立的氢或卤素，R4为形成生物不稳定酯的基团，M为氢或金属离子，优选为二价金属离子。n为1，2或3；很多活性物质，包括上述式(I)化合物，在水中的溶解性非常差。当这些活性物质给人体使用时，由于在消化液中的溶解性差，它们经常具有差的生物利用度。为了解决上述问题，开发了几种方法，例如微粉化，包含在环糊精中，使用惰性水溶性载体，使用固体分散体(WO 00/00179)或固溶体或活性物质的纳米晶体或无定形形式。WO 03/068266描述了一种式(I)化合物的口服固溶体制剂，与传统制剂形式的所述活性物质相比，提高了生物利用度。尽管该制剂具有较好的生物利用度特性，其缺点在于该制剂通过熔融混合物制成，导致一些限制其不得不制成胶囊，或通过熔化-挤出方法制成片剂。此外该制剂的尺寸对于大剂量来讲太大。本专利技术的目的是提供一种上述式(I)化合物的替代性的口服制剂，与传统制剂形式的所述活性物质相比，其生物利用度显著增加，对于商业用途来讲其足够稳定，也可以用于制备具有合理尺寸、具有高含量活性物质的制剂。本专利技术进一步的目的是提供使用通常的制剂方法和设备就可以制备的制剂，因此不需要巨大的投资。根据本专利技术，上述目的可以通过具有下述通式的活性化合物的口服速释制剂得到 其中R1选自(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基以及萘基-(C1-C6)-烷基，该(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基可以由(C1-C6)烷氧基，苯基-(C1-C6)-烷基以及苯基氧基-(C1-C6)-烷基所取代，其中苯基可以由(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或卤素所取代，R2和R3都为独立的氢或卤素，R4为形成生物不稳定酯的基团，M为氢或金属离子，优选为二价金属离子。n为1，2或3；所述制剂包括a)至多占该制剂总重量65％的所述活性物质；b)至少为10％w/w的碱性化合物或碱性化合物的混合物；c)0.1至10％w/w的一种或多种表面活性剂，以及d)可选地含有数量为该制剂总重量的1％至45％的辅料。M选自Li+，Ca2+，Mg2+和Zn2+，优选为Ca2+。(C1-C6)-烷基被定义为由1至6个碳原子组成的直链或支链烷基。(C1-C6)-烷氧基被定义为由1至6个碳原子组成的直链或支链烷氧基。R1优选为苯乙基，R2和R3优选为氢，R4优选为乙基。通式(I)化合物在EP0733642和WO 03/059939中公开。优选的化合物为3-环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-，1H-1-苯并氮杂-1-乙酸的钙盐。最优选的化合物是所述化合物的3S，2’R型。该化合物被称作化合物S-Ca，相应的酸(3-环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-，1H-1-苯并氮杂-1-乙酸)被称作化合物S-H，相应的S-α-甲基苄胺盐被称作化合物S-Mba。式(I)活性物质的使用量通常为大约0.1至60重量％，更优选的量为1至45重量％，最优选的量为10至45重量％。该活性物质可以任选以微粉化形式被使用。下述定义有利于理解在本专利技术的框架内使用的某些术语。速释指的是在90分钟内至少75％的药物以溶解形式从剂型中释放出。对于商业用途足够稳定意味着在环境条件下在至少一年优选为至少2年，更优选为至少3年，最优选为至少5年的储存期内可接受的化学和物理稳定性。可接受的化学稳定性意味着在储存期内活性物质降解不超过5％，优选不超过3％，最优选不超过1％。可接受的物理稳定性意味着外观没有显著改变，在储存期结束去除泡眼(deblister)时没有裂片，崩解时间变化不超过20％。在整个储存期中，在60分钟内至少70％的活性成分溶出，该物理稳定性也可以接受。术语“微粉化”指的是粒径，其中基于体积，超过95％的微粒都小于75微米。碱性化合物选自无机和有机碱性化合物，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，柠檬酸钠，tris缓冲液，三乙醇胺，碱性氢氧化物例如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化镁，碱性磷酸盐例如磷酸氢二钾，和葡甲胺。也可以使用这些碱性化合物的混合物。优选的碱性化合物为碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾和碳酸钙。最优选的碱性化合物为碳酸氢钠。碱性化合物通常的使用量至少为制剂总重量的10％。如果使用碳酸盐，优选的使用量为制剂总重量的50％，更优选为至少55％w/w，最优选量为至少60％w/w。表面活性剂成分优选为亲水表面活性剂，更优选为选自非离子亲水表面活性剂和阴离子亲水表面活性剂的亲水表面活性剂。非离子亲水表面活性剂的例子为聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，cremophore，泊洛沙姆。阴离子表面活性剂的例子为月桂基肌氨酸钠，多库酯(docusate)和药物上可接受的多库酯盐。也可以使用这些表面活性剂的混合物。更优选的是聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，月桂基肌氨酸钠，多库酯和药物上可接受的的多库酯盐。还更优选多库酯钙，多库酯钠和多库酯钾。最优选的表面活性剂成分为多库酯钠。多库酯可以商购得到(例如从Sigma Aldrich)。多库酯通常为一条边大约为1cm的立方体。可以在低温研磨(即，在低温下，例如用固体二氧化碳或液氮冷却后研磨)后或作为例如二氯甲烷，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚的溶液，将多库酯加入干组分混合物中。可选择的是，通过加入一种逆溶剂例如己烷，多库酯可以和该活性成分从含有该活性物质和多库酯的有机溶液中共同沉淀。表面活性剂通常的使用量为制剂总重量的0.1％至10％，优选数量为0.5％至2.5％，更优选数量为0.8至1.5％w/w，最优选数量为大约1.0％w/w。表面活性剂与活性化合物之间的重量比优选为1∶200至1∶5，更优选为1∶30至1∶10，最优选为大约1∶15。活性化合物与碱性化合物之间的重量比优选为1∶6至1∶0.5，更优选为1∶5至1∶1.5，最优选为大约1∶4。表面活性剂与碱性化合物的重量比优选为1∶2000至1∶5，更优选为1∶100至1∶10，最优选为大约1∶60。该制剂可选地含有其量至多占该制剂总重量45％的辅料，优选占该制剂总重量的1％至45％。这些辅料的例子为a)粘合剂，例如阿拉伯树胶，藻酸及其盐，纤维素衍生物，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，硅酸铝镁，聚乙二醇，树胶，多糖酸，膨润土，羟丙基甲基纤维素，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，交联聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，聚甲基丙烯酸酯，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，淀粉，预凝胶化淀粉，乙基纤维素，黄蓍胶，糊精，微晶纤维素，蔗糖或葡萄糖等。b)崩解剂，例如淀粉，预凝胶化玉米淀粉，预凝胶化淀粉，纤维素，交联羧甲基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸钙或藻酸钠复合物，粘土，藻酸盐，树胶，或淀粉羟乙酸钠，以及片剂制剂中使用的任何崩解剂。c)填充剂，例如乳糖，碳酸钙，磷酸钙，磷酸氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述通式的活性化合物的口服速释制剂　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基以及萘基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，该（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基可以由（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基以及苯基氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基所取代，其中苯基可以由（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或卤素所取代，　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地都为氢或卤素，　　　　Ｒ↓［４］为形成生物不稳定酯的基团，　　　　Ｍ为氢或金属离子，优选为二价金属离子，　　　　ｎ为１，２或３；　　　　所述制剂包括　　　　ａ）至多占该制剂总重量的６５％的所述活性物质；　　　　ｂ）至少为１０％ｗ／ｗ的碱性化合物或碱性化合物的混合物；　　　　ｃ）０．１至１０％ｗ／ｗ的一种或多种表面活性剂，以及　　　　ｄ）可选地含有数量为该制剂总重量的１％至４５％的辅料。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S辛格，R简，R库马，ML德温特，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，灵药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]