用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物，其包括分离的糖皮质激素受体激动剂（“ＤＩＧＲＡ”）、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯。所述组合物可以包含抗变应性药物和／或另外的抗炎剂并可被配制用于局部施用、注射或植入。所述抗变应性药物可以包含抗组胺药、肥大细胞稳定剂、白三烯抑制剂、免疫调节剂、抗ＩｇＥ剂或它们的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及。特别地，本专利技术涉及包含分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRAs”)的组合物和用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的方法。更特别地，本专利技术涉及用于治疗、控制、减轻、改善或预防眼部变态反应(ocularallergy)的组合物和方法。 变态反应是机体免疫系统对外来物质(称为变应原)的过度反应。由免疫系统介导的炎症应答通常分为四类I、II、III和IV。变应性应答属于I型反应的速发型超敏反应，其中个人的机体被超敏化并形成对于典型变应原的IgE型抗体。肥大细胞是变应性应答的级联中的关键组分。肥大细胞是结缔组织的固有细胞，且在它们的细胞质颗粒中含有许多不同的变应原物质，其中最熟知的是组胺。 速发型超敏反应由下述事件序列引起B细胞响应变应原产生IgE、IgE分子结合肥大细胞表面上的FcεRI受体，后者诱导的相同类型的变应原与结合的IgE的相互作用并活化肥大细胞，释放变态反应(称为脱粒的过程)的介质包括组胺。组胺扩张血管，使其有漏隙并激活内皮。这导致局部水肿、发热、发红并吸引和蓄积其他炎症细胞至释放组胺的位点。组胺也刺激神经末梢(导致搔痒或疼痛)。 由活化的肥大细胞释放的其他炎症介质包括前列腺素(如前列腺素D2(“PGD2”)、前列腺素E2(“PGE2”)和前列腺素F2(“PGF2”))、白三烯(如白三烯C4(“LTC4”)、白三烯D4(“LTD4”)、白三烯E4(“LTE4”))、化学引诱物(如血小板活化因子(“PAFs”)、糖蛋白C5a)及细胞因子(如BL-1、IL-4、IL-6和TNF-α)。PAFs是有效的化学引诱物，通过中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞刺激溶酶体酶释放并形成活性氧产物。此外，PAFs增加内皮细胞对白细胞的粘稠度，促进其在炎症位点的蓄积。C5a是嗜酸性粒细胞的强大化学引诱物。TNF-α是主要的促炎细胞因子，其活动包括嗜酸性粒细胞的趋化作用。补充的嗜酸性粒细胞当被活化时又分泌很多细胞因子如IL-3、GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)、TNF-α和IL-1。任何这些细胞因子均用于增强并支持变应性炎症过程。例如，嗜酸性粒细胞分泌的EL-3可以用作肥大细胞的生长因子，借此增强肥大细胞中促炎症反应化合物的释放。因此，变应性炎症过程快速地不受控制的扩增会损害炎症位点周围的宿主组织。 对于变态反应的传统治疗包括针对中度病例的抗组胺药、肥大细胞稳定剂、非甾体类抗炎药(“NSAIDs”)以及针对更严重的病例的糖皮质激素。 糖皮质激素(在此也称为“皮质甾类”)代表针对广泛的炎性病症包括急性炎症的最有效的临床治疗中的一种。然而，甾体药物可能具有威胁病人全面健康的副作用。通过阻抑肠内钙吸收并抑制骨形成，长期给药糖皮质激素可能导致药物诱导的骨质疏松。因为这些药物对于机体代谢过程的影响，长期给药糖皮质激素的其他不良副作用包括高血压、高血糖症、高血脂症(甘油三酯水平的增加)和血胆固醇过多(胆固醇水平的增加)。 此外，已知某些糖皮质激素较这类中的其他化合物具有更强的升高眼内压(“IOP”)的可能性。例如，已知泼尼松龙，其为非常有效的眼用抗炎剂，较氟米龙具有更强的趋向升高IOP，氟米龙具有中等的眼部抗炎活性。还已知，伴随局部眼用糖皮质激素的IOP升高的风险随时间增加。换句话说，习惯性(即，长期)使用这些药物增加了显著升高IOP的风险。因此，糖皮质激素不可以适用于长期治疗眼变态反应。 因此，持续需要提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的化合物、组合物及方法。此外，非常期望提供这样的化合物、组合物和方法，其至少几乎没有或仅有低水平的副作用。此外，非常期望提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防眼变态反应的化合物、组合物和方法。 专利技术概述 通常，本专利技术提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的化合物、组合物和方法。 在一个方面，这样的变态反应是眼变态反应。 在另一方面，这样的眼变态反应选自季节性变应性结膜炎、常年性变应性结膜炎、春季角结膜炎、特应性角结膜炎、巨乳头性结膜炎、中毒性结膜炎(toxic conjunctivitis)(或中毒性滤泡性结膜炎)、接触性眼部变态反应(contact ocular allergy)及它们的组合。 在又一方面，所述化合物或组合物包含用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的糖皮质激素拟似物。 在又一方面，所述化合物或组合物包含至少一种用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的抗变应性药物和糖皮质激素拟似物。 在再一方面，这样的糖皮质激素拟似物包括至少一种分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯。 在进一步的方面，这样的抗变应性药物选自抗组胺药(包括而不限于结合至组胺的化合物(组胺结合剂)、H1受体拮抗剂、H3受体拮抗剂和H4受体拮抗剂)、白三烯拮抗剂、肥大细胞稳定剂、免疫调节剂、抗IgE剂及它们的组合。 在再一方面，本专利技术的组合物包含局部制剂；注射制剂；或植入制剂、系统或装置。 在另一方面，本专利技术提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向需要这样的治疗、控制、减轻、改善或预防的个体给药包含DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯的组合物。在另一实施方案中，所述方法包括向需要这样的治疗、控制、减轻、改善或预防的个体给药包含(a)至少一种抗变应性药物和(b)DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯的组合物。 在又一方面，本专利技术提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防眼变态反应的方法。所述方法包括向需要这样的治疗、控制、减轻、改善或预防的个体的受侵袭的眼局部给药包含(a)至少一种抗变应性药物和(b)DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯的组合物。 通过以下的详述和权利要求，本专利技术的其他特征和益处会变得显而易见。 专利技术详述 如本文所使用，分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)是能够结合至所述糖皮质激素受体(其为多肽)，且一旦结合，就能够产生基因表达的区别水平(differentiated level)的反式阻抑和反式激活的化合物。结合至多肽的化合物在本文中有时称为配体。 如本文所使用，术语“烷基”或“烷基基团”指的是直链或支链的饱和脂族烃一价基团，其可以是未取代或取代的。所述基团可被卤素原子(F、Cl、Br或I)部分或全部取代。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可被缩写为“Alk”。 如本文所使用，术语“烯基”或“烯基基团”指的是含有至少一个碳碳双键的直链或支链的脂族烃一价基团。举例说明该术语如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。 如本文所使用，术语“炔基”或“炔基基团”指的是含有至少一个碳碳三键的直链或支链的脂族烃一价基团。举例说明该术语如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。 如本文所使用，术语“亚烷基”或“亚烷基基团”指的是具有特定数目的碳原子的直链或支链的饱和脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚甲基、亚乙基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含有效治疗、控制、减轻、改善或预防个体中的变态反应的量的分离的糖皮质激素受体激动剂（“ＤＩＧＲＡ”）、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BR勒尔斯，TL科姆斯托克，胡珍泽，G菲利普，
申请(专利权)人：博士伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]