式I化合物预防和治疗脑缺血的应用制造技术

本发明专利技术描述了式Ⅰ化合物及其与药理学上可接受酸的盐在制备预防和治疗脑缺血和中风的药物中的应用，式（Ⅰ）中取代基如说明书中所定义。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I化合物预防和治疗脑缺血的应用。DE19747063.7描述了式(I)的3-取代的四氢吡啶并嘧啶酮衍生物 其中X和Y两个基团之一是CH2，另一个是NR1，R1是氢、支链或直链(C1-6)-烷基、CO-(C1-4)-烷基、CO2tBu、CO-芳基或苯基-C1-C4-烷基，所述基团的芳环可被F、Cl、Br、I、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基或硝基取代，A是支链或直链的(C1-10)-亚烷基或者直链或支链的(C2-10)-亚烷基，后者包含至少一个选自下列的基团ZO、S、NR2、环丙基、CHOH、双键和三键，R2是氢或C1-C4-烷基，B是4-哌啶、4-四氢-1，2，3，6-吡啶、4-哌嗪或通过亚甲基扩环的相应环状化合物，其中通过B的氮原子与A相连，并且Ar是未取代的或被下列基团取代的苯基支链或直链的(C1-6)-烷基、支链或直链的O-(C1-6)-烷基、OH、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR22、CO2R2、氰基、或苯基；或者是四氢化萘、二氢化茚、高级稠合芳族基团，例如萘，它们是未取代的或被(C1-4)-烷基或O-(C1-4)-烷基取代；或者蒽或具有1或2个彼此独立地选自O和N的杂原子的5或6元芳族杂环，所述杂环可与其它芳族基团稠合。式I的这些化合物可通过下述方法制备将式II化合物 其中A、X和Y定义如上并且Q是离去基团(例如Cl、Br、I、烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基)，与其中B和Ar定义如上的式III化合物H-B-Ar(III)，以本身已知的方式反应，如果需要，将所得化合物转化为可药用酸的酸加成盐。也可以将式IV化合物 与式V化合物Q-A-B-Ar(V)以本身已知的方式进行反应。另一种不同的合成方法是通过本身已知的还原胺化连接式VI化合物 与式III化合物。式III化合物可通过下述方法制备1、以本身已知的方式连接式VII化合物W-B1(VII)其中B1是哌嗪或高哌嗪并且W是氢或一种常规的氨基保护基(例如Boc或Cbz)，与式VIII化合物P-Ar(VIII)其中P是B(OH)2、SnR3、OTf、Br、Cl或I并且R是C1-C4-烷基；或者2、连接式IX化合物W-B2-P1(IX)其中B2是4-四氢-1，2，3，6-吡啶或通过亚甲基扩环的相应环状化合物并且P1是Cl、Br、I、SnR3(其中R是C1-C4-烷基)、OTf，与式X化合物P-Ar(X)其中W、P和Ar各自定义如上，该反应通过已知方法进行，例如下列文献中描述的方法S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，7215，J.F.Hartwig等人，Tetrahedron Lett.，1995，36，3604，J.K.Stille等人，Angew.Chem.，1986，98，504，S.L.Buchwald等人，Angew.Chem.，1995，107，1456或J.F.Hartwig等人，J.Am.Chem.Soc，1996，118，7217或J.F.Hartwig等人，J.Org.Chem.，1997，62，1268，S.L.Buchwald等人，J.Org.Chem.，1997，62，1264和其中引述的文献或S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc，1997，119，6054，J.K.Stille，Angew.Chem.，1986，98，504，或J.K.Stille等人，J.Org.Chem.，1990，55，3014，M.Pereyre等人，“有机合成中的锡(Tin in Organic Synthesis)”，Butterworth1987；或3、还原其中B2定义如上的式(XI)化合物，W-B2-Ar(XI)，得到式XII化合物W-B3-Ar(XII)，其中B3是1、4位连接的哌啶或通过亚甲基扩环的相应环状化合物；或者4、环合其中W和Q定义如上的式XIII化合物W-N-(C2H4Q)2(XIII)，与其中Ar定义如上的式XIV化合物，NH2-Ar (XIV)，得到式XV化合物W-B1-Ar(XV)。作为合成所述新化合物的原料的式III和V的物质是已知的或者可按照已知方法(例如Organikum Barth Dt.Verl.der Wiss.1993或A.R.Katritzky，C.W.Rees(ed.)Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press)从类似的原料制备。以上述1-4的方式制备的式(III)化合物H-B-Ar(III)可在本身已知的条件下，通过与其中Q和Q’是离去基团的式XVI化合物Q-A-Q’ (XVI)进一步进行连接反应，随后脱去所有保护基得到式V化合物。作为合成所述新化合物的原料的式II、IV、VI物质以及式P-Ar、NH2-Ar、W-B1或W-B2-P1的物质是已知的或者可按照文献中记载的制备方法，由类似的原料制备(例如B.Dumaitre，N.Dodic J.Med.Chem.1996，39，1635或者A.Yokoo等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.1956，29，631或者L.Brjeson等人，Acta Chem.Chem.1991，45，621或者Organikum Barth Dt.Verl.der Wiss.1993或者A.R.Katritzky，C.W.Rees(ed.)ComprehensiveHeterocyclic Chemistry Pergamon Press或者The Chemistry ofHeterocyclic Compounds J.Wiley & Sons Inc.NY，及其中引述的文献)。实施例13-乙基]-5，6，7，8-四氢-6-苄基吡啶并嘧啶-4(3H)-酮原料的制备a)5，6，7，8-四氢-6-苄基吡啶并嘧啶-4(3H)-酮使4.7g钠每次少量地在250ml乙醇中反应，然后在5-10℃下滴加14.2g(0.05mol)N-苄基-4-哌啶酮-3-甲酸甲酯的乙醇悬浮液。该混合物搅拌30分钟后，缓慢地加入6g(0.075mol)甲脒盐酸盐，将该反应混合物加热回流10小时。减压除去溶剂后，将残余物加到100ml水中并用2N盐酸调至pH＝6.5-7，如此沉淀出产物。吸滤出结晶并在真空干燥箱中干燥，得到8g(66％)。熔点88℃。类似地，可得到5，6，7，8-四氢-7-苄基吡啶并嘧啶-4(3H)-酮(熔点199℃)和5，6，7，8-四氢吡啶并嘧啶-4(3H)-酮-6-甲酸甲酯(熔点160℃)。b)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-氯乙-1-基)哌嗪在室温下，首先加入19.2g(0.1mol)邻甲氧基苯基哌嗪和13.8g(0.1mol)碳酸钾在200ml DMF中的溶液，30分钟后，加入30ml(0.36mol)1-溴-2-氯乙烷。将该混合物在室温搅拌2小时。该混合物倾入冰水中，然后用甲基叔丁基醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并随后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，通过加入浓度为30％的异丙醇/HCl溶液沉淀出盐酸盐，吸滤出沉淀并于40℃在真空干燥箱中干燥。得到17g物质(67％)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其与药理学上可接受酸的盐在制备预防和治疗脑缺血和中风的药物中的应用，＊－Ａ－Ｂ－Ａｒ （Ⅰ），其中Ａ 是支链或直链的（Ｃ↓［１－１０］）－亚烷基或者包含至少一个基团Ｚ的直链或支链的（Ｃ↓［２－１０］）－亚烷基，其中Ｚ 选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［８］、环丙基、ＣＯ↓［２］、ＣＨＯＨ、双键和三键，Ｂ 是４－哌啶、４－四氢－１，２，３，６－吡啶、４－哌嗪和通过亚甲基扩环的相应环状化合物，其中通过Ｂ的氮原子与Ａ相连，并且Ａｒ 是未取代的或被下列基团取代的苯基： 支链或直链的（Ｃ↓［１－６］）－烷基、支链或直链的Ｏ－（Ｃ↓［１－６］）－烷基、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、三氟甲基、ＮＲ↓［２］↑［２］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、氰基或苯基；或者是四氢化萘、二氢化茚、高级稠合芳族基团，例如萘，它们是未取代的或被（Ｃ↓［１－４］）－烷基或Ｏ－（Ｃ↓［１－４］）－烷基取代；或者是蒽或具有１或２个彼此独立地选自Ｏ和Ｎ的杂原子的５或６元芳族杂环，所述杂环可与其它芳族基团稠合，＊＊＊是＊＊＊或＊＊＊，Ｘ和Ｙ两个基团中的一个是ＣＨ↓［２］，另一个 是ＮＲ↑［９］，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］彼此独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］彼此独立是氢、支链或直链（Ｃ↓［１－６］）－烷基、ＯＨ、支链或直链的Ｏ－（Ｃ↓［１－６］）－烷基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、三氟甲基、Ｎ Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、硝基、氰基、吡咯，或者是苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，其中芳环部分可被下列基团取代：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基或硝基，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］彼此独立地是氢、支链或直链（Ｃ↓［１－６］）－烷基、ＣＯＰｈ、ＣＯ↓［２］ｔＢｕ、ＣＯ－（Ｃ↓［１－４］）－烷基或者一起是５或６元环，该环可含有第二个氮原子（例如，哌嗪），Ｒ↑［７］是氢或者支链或直 链的（Ｃ↓［１－６］）－烷基，Ｒ↑［８］ 是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，Ｒ↑［９］ 是氢、支链或直链的（Ｃ↓［１－６］）－烷基、ＣＯ－（Ｃ↓［１－４］）－烷基、ＣＯ↓［２］ｔＢｕ、ＣＯ－芳基或者苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷 基，其中芳环部分可被下列基团取代：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、三氟甲基、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G斯坦纳，K谢尔哈斯，W卢毕施，U霍岑卡普，D斯塔克，L斯扎博，F伊梅林，FJ加西亚拉多纳，HP霍夫曼，L昂格，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]