环维黄杨星D在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了环维黄杨星D在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用，动物或人在脑缺血情形下，可能出现脑卒中、脑梗死、脑水肿等病症，本发明专利技术动物实验结果显示环维黄杨星D能够改善因缺血所致的神经功能损伤（包括运动和感觉神经）；缩小脑梗死范围，减小脑水肿；保护脑卒中引起的神经细胞损伤，改善急性全脑缺血再灌注损伤以及局灶性脑缺血再灌注损伤，可用于治疗缺血性脑卒中。

Cyclovirobuxinum D in preparation for prevention or treatment of drug application in ischemic stroke

The present invention discloses Cyclovirobuxinum D preparation for prevention or treatment of drug application in ischemic stroke, cerebral ischemia in animal or human cases, possible stroke, cerebral infarction, cerebral edema and other diseases, the animal experimental results showed that Cyclovirobuxine D can improve due to nerve injury caused by ischemia (including motor and sensory nerve); reduce cerebral infarction, reduce brain edema; nerve cell damage caused by stroke, improve the acute cerebral ischemia reperfusion injury and focal cerebral ischemia reperfusion injury, can be used for the treatment of ischemic stroke.

【技术实现步骤摘要】
环维黄杨星D在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用专利
专利技术属于医药化工领域，具体涉及环维黄杨星D及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用，包括改善因缺血所致的神经功能损伤、保护脑卒中引起的神经细胞损伤、缩小了脑梗死范围、保护脑损、减小脑水肿、抗氧化作用、改善急性全脑缺血再灌注损伤以及局灶性脑缺血再灌注损伤。
技术介绍
维黄杨星D是一种生物碱(结构式见下图)，属甾体生物碱，可从黄杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取，具有降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力，增加冠状动脉血流量，防止心律失常，缓解心绞痛等，疗效确切。目前环维黄杨星D已被《中国药典》(2015版)一部按药植物油脂和提取物收录，用环维黄杨星D制成的口服片剂已被《中国药典》(2015版)一部按成方制剂和单味制剂收载，具有行气活血，通络止痛，用于气滞血瘀所致的胸痹心痛、脉结代；冠心病、心律失常见上述证候者。国内迄今上市的环维黄杨星D制剂仅有的黄杨宁片，批准约有十家生产厂家，规格有0.5mg和1mg/片，日剂量为2-6mg/天，其主要的适应症是用于冠心病、心律失常。黄杨宁片具有口服起效慢，生物利用度低、有心脏蓄积毒性，血药浓度达峰时间长的缺点，临床多用于轻中度患者的治疗，不利于重度患者和吞咽困难的患者的治疗。CN20111017742.6公开了一种天然药物环维黄杨星D衍生物、其制备方法及其用途，药效学试验结果显示这些化合物及其衍生物能够有效治疗心脑血管疾病的作用，主要用于治疗心绞痛、心律失常、高血压或高血脂症。CN01133058.9公开了一种环维黄杨星D的可溶性无机盐，其制备及含它们的药物制剂。该专利技术涉及环维黄杨星D的水溶性无机盐的制备方法及其注射液在治疗冠心病和心律失常方面中的用途。CN02148452公开了一种环维黄杨星D盐制剂及其制备方法，主要是以环维黄杨星D为主药，配合盐酸或磷酸和磷酸二氢钠及甘露醇制成注射液，其中环维黄杨星D转化成盐酸盐或磷酸盐。该制剂通过静脉给药，治疗心脑血管疾病，具有行气活血，通络止痛的功效，主治胸痹心痛，冠心病、心绞痛。目前，关于环维黄杨星D的临床适应症均是治疗心绞痛、冠心病和心律失常等心脏方面疾病，开发环维黄杨星D在其他疾病的治疗效果是具有重大临床治疗意义的。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术不足，公开了环维黄杨星D及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的新应用，包括改善因缺血所致的神经功能损伤(包括运动和感觉神经)；缩小脑梗死范围，减小脑水肿；保护脑卒中引起的神经细胞损伤，改善急性全脑缺血再灌注损伤以及局灶性脑缺血再灌注损伤，可用于治疗缺血性脑卒中。本专利技术具体技术方案如下：本专利技术的目的在于公开一种环维黄杨星D及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的新应用。为改善环维黄杨星D的水溶性，其药学上可接受的盐优选盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。可采用口服或注射方式给药，优选静脉滴注或静脉注射方式给药。“脑卒中”(cerebralstroke)又称“中风”、“脑血管意外”(cerebralvascularaccident，CVA)，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中，具有发病急，病情危重，后遗症严重，致残率高合并症多的特点。脑中风是影响人类健康的主要的疾病之一，是中老年人群的常见病和多发病。依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。盐酸川芎嗪主要用于治疗缺血性脑血管病如脑供血不全，脑血栓形成，脑栓塞及其它缺血性血管疾病如冠状动脉粥样硬化性心脏病、脉管炎等。本专利技术研究将环维黄杨星D与依达拉奉注射液和注射用盐酸川芎嗪进行对比研究，发现其在改善因缺血所致的神经功能损伤(包括运动和感觉神经)、缩小脑梗死范围、减小脑水肿、提高超氧化物歧化酶SOD活力、抗氧化作用、保护脑卒中引起的神经细胞损伤等方面的作用明显优于依达拉奉注射液和注射用盐酸川芎嗪，且口服效果不及静脉给药。长春西汀具有改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。本专利技术研究将环维黄杨星D与依达拉奉注射液和长春西汀注射液进行对比研究，发现其能显著改善大鼠急性全脑缺血再灌注引起的神经功能损伤和大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤。附图说明图1为实施例6大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤实验各给药组大鼠脑梗死范围。具体实施方式在本专利技术中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本专利技术。应理解，该实施例只是为了举例说明本专利技术，而非以任何方式限制本专利技术的范围。在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。下述实例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例1环维黄杨星D对大鼠脑神经功能的影响1、模型制备SD大鼠(SPF级，雄性，体重298.4±10.1(276～321)g)，通过VMR台式小动物麻醉机(美国Matrx公司产品)以异氟烷气体麻醉，侧卧位固定。于外耳道与眼眦连线中点切开皮肤，逐层分离肌肉，暴露颧弓和颞骨鳞部，铰断颧弓，在手术显微镜下，于颧弓和颞骨鳞部前连接处的前下方约2mm处，用牙科钻开2mm直径小颅窗，暴露大脑中动脉，将一小块滤纸敷于中动脉处，将10μl的50％FeCl3滴于滤纸片上，30min后将滤纸片取出，并用生理盐水清洗干净，加2～3滴青霉素液(1.6×105U/mL)，以防伤口感染，逐层缝合，回笼饲养。假手术组除不滴加FeCl3外，其余操作与其它动物相同。2、分组及给药选取造模成功的动物80只，采用随机数字表法随机分为8组，每组10只。分别为模型组、受试药5个剂量组、阳性药依达拉奉注射液(扬州制药有限公司，规格20ml：30mg)组、盐酸川芎嗪注射液(合肥平光制药有限公司，每瓶80mg，白色粉末)组。受试药分为静脉输注组、口服给药组，静脉输注组给予环维黄杨星D4个剂量，分别为0.125、0.25、0.5和1mg/kg，口服给药组给予环维黄杨星D1个剂量(po)，为0.5mg/kg，依达拉奉注射液静脉输注组，剂量为6.0mg/kg，注射用盐酸川芎嗪静脉输注组，剂量为12.4mg/kg，另设10只假手术组。试药均为临用前用生理盐水稀释至所需浓度供静脉给药用。给药体积为4ml/kgBW，输注时间30min。假手术组和模型对照组给予等体积生理盐水。3、对神经功能的影响动物分别于给药前、给药后24h根据表1评分标准采用盲法进行神经功能损害程度评分，总分为16分。数据均表示为均数±标准差表示，两组间比较用student’st-test，P<0.05为差异有统计学意义，结果如表2所示。表1MCAO大鼠神经功能损害程度评分标准表2环维黄杨星D对脑缺血大鼠神经功能损害程度的影响(n＝10)注：1.括号内为与给药前的差值；2.与假手术组比较：△△△P<0.001；3.与模型对照组比较：*P<0.05；4.临床等剂量的环维黄杨星D静脉与口服比较：P>0.05.5.临床等效剂量的环维黄杨星D与依达拉奉比较：P>0.05.6.临床等效剂量本文档来自技高网...

【技术保护点】
环维黄杨星D及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.环维黄杨星D及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述环维黄杨星D药学上可接受的盐选自盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：操锋，靳静，朱雄，
申请(专利权)人：江苏晶立信医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32