游离碱晶体制造技术

本发明专利技术涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的晶体以及制备和使用所述晶体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱的晶体以及制备和使用所述游离碱晶体的方法。专利技术背景化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮公开于WO2009/075784(U.S.Pub.No.2010/0273754)。已发现该化合物是有效的和选择性的磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂，其可用于治疗或预防特征在于在表达PDE1的细胞中的低水平的cAMP和/或cGMP和/或降低的多巴胺D1受体信号活性的病症(例如帕金森病、图雷特(Tourette)综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、ADHD、不宁腿综合征、抑郁、精神分裂症的认知损害、发作性睡病)；和/或可以通过增强孕酮信号而被改善的任何疾病或病患。该病症名单是示例性的，而不意指穷尽的。公开文本WO2009/075784一般性地公开了游离碱形式或一般性的药学上可接受的盐形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮。化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(“所述化合物”)的单磷酸盐晶体公开于U.S.临时申请No.61/662335中。然而，这些申请没有公开游离碱形式的所述化合物的具体晶体和该游离碱晶体的用途，其为本申请的主题。专利技术简述采用24种不同溶剂与熟化(maturation)、温度循环、蒸发、急速冷却、反溶剂加入、湿气诱导的结晶作用、退火(annealing)和超声促进的结晶技术的组合，令人惊奇地发现游离碱形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(“化合物A”)虽然在许多溶剂系统中以无定形固体或油状物存在，但是当使用特定溶剂系统和技术时能够以晶体形式分离得到。这些游离碱晶体是稳定的，并且在制备所述化合物A的单磷酸盐晶体中是特别有优势的，制备所述盐晶体通常需要非常好地控制磷酸的化学计算量以形成1:1的化合物A与酸的比例。不受任何特定理论的约束，认为与无定形形式相比，游离碱晶体形式的化合物A含有最小量的杂质，使得用于制备化合物A的单磷酸加成盐的磷酸的量能够被准确地确定，从而有效地、一贯地和重现地生产单磷酸盐晶体。因此，在第一方面，本专利技术提供以下：1.1化合物A即(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱的晶体(“游离碱晶体”)；1.2根据式1.1的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是非溶剂合物形式的；1.3根据式1.1的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是溶剂合物形式的；1.4根据式1.3的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是与醇的溶剂合物形式的；1.5根据式1.4的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是与甲醇、乙醇、丙醇(例如正丙醇或异丙醇)或丁醇(例如正丁醇)的溶剂合物形式的；1.6根据式1.1-1.5中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是非水合物或水合物形式的；1.7根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的2θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：6.2、7.6、8.2、11.2、12.4、12.8、13.4、15.2、16.5、17.6、18.2、19.1、19.8、21.0、21.9、22.6、23.1、23.7、24.8、25.8、26.6、27.8、28.4、29.6、30.9、31.8、32.6、33.4、34.3、36.3、37.2、38.4和39.5度，其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2下测得；1.8根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.34、11.65、10.83、7.91、7.16、6.89、6.59、5.82、5.37、5.03、4.87、4.64、4.48、4.23、4.06、3.93、3.85、3.75、3.59、3.45、3.35、3.21、3.14、3.01、2.89、2.81、2.74、2.68、2.61、2.47、2.42、2.34和1.9根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.34、11.65、10.83、5.82、4.87、4.64、4.48、4.23、3.93和1.10根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表1中所列那些的2-θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图:表1其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2下测得；1.11根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表1-A中所列那些的2-θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：表1-A其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2下测得；1.12根据式1.4-1.11中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示与图1-B或6-A对应的或基本上如图1-B或6-A所描述的X-射线粉末衍射图；1.13根据式1.4-1.12中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含在约107℃-108℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图；1.14根据式1.13的游离碱晶体，其中所述晶体显示与图1-A或6-B对应的或本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下面的化学式显示的(6aR,9aS)‑5,6a,7,8,9,9a‑六氢‑5‑甲基‑3‑(苯基氨基)‑2‑((4‑(6‑氟吡啶‑2‑基)苯基)甲基)‑环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡唑并[4,3‑e]嘧啶‑4(2H)‑酮游离碱(化合物A)的晶体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.21 US 61/838,105;2013.12.20 US 61/919,4241.如下面的化学式显示的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-
((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4
(2H)-酮游离碱(化合物A)的晶体：
2.根据权利要求1所述的晶体，其中所述晶体是非溶剂合物形式的。
3.根据权利要求1所述的晶体，其中所述晶体是溶剂合物形式的。
4.根据权利要求3所述的晶体，其中所述晶体是与醇的溶剂合物形式的。
5.根据权利要求4所述的晶体，其中所述晶体是与甲醇、乙醇、丙醇或丁醇的溶剂合物
形式的。
6.根据权利要求2至5所述的晶体，其中所述晶体是非水合物或水合物形式的。
7.根据权利要求1所述的晶体，其中所述的晶体显示选自下面的X-射线粉末衍射图：
a)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.34、11.65、
10.83、7.91、7.16、6.89、6.59、5.82、5.37、5.03、4.87、4.64、4.48、4.23、4.06、3.93、3.85、
3.75、3.59、3.45、3.35、3.21、3.14、3.01、2.89、2.81、2.74、2.68、2.61、2.47、2.42、2.34和
b)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.68、
10.96、7.95、7.39、7.30、6.80、5.85、5.57、5.42、4.86、4.60、4.36、4.23、4.14、4.03、3.95、
3.82、3.71、3.51、3.46、3.34、3.22、3.10、3.02、2.94、2.91、2.86、2.77、2.62、2.55、2.51、
2.42和c)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.53、
10.80、7.95、7.25、6.93、6.59、5.95、5.76、5.41、4.86、4.68、4.47、4.33、4.24、4.06、3.95、
3.82、3.61、3.44、3.36、3.25、3.19、3.02、2.96、2.87、2.77、2.71、2.63、2.58、2.53、2.48、
2.38、2.35和d)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：19.11、12.51、
11.41、11.01、9.58、8.95、8.40、6.60、6.37、6.10、5.74、5.33、5.13、4.83、4.56、4.39、4.16、
3.91、3.81、3.58、3.37、3.26、3.15、3.03、2.97、2.87和e)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.58、10.75、
8.89、7.76、7.36、6.95、6.57、6.10、5.50、5.16、4.74、4.47、4.12、3.96、3.87、3.80、3.72、
3.63、3.47、3.33、3.25、3.14、3.06、2.99、2.91、2.86、2.81、2.78、2.61、2.56、2.47和
和
f)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.51、10.80、
8.95、7.78、7.28、6.93、6.62、6.14、5.53、5.13、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.52、
3.40、3.28、3.15、3.05、2.65、2.63、2.51和8.根据权利要求1所述的晶体，其中所述的晶体显示选自下面的X-射线粉末衍射图：
a)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.34、11.65、
10.83、5.82、4.87、4.64、4.48、4.23、3.93和b)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.68、
10.96、5.85、4.86、4.60、4.23、4.03、3.95和c)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.53、
10.80、5.76、4.86、4.68、4.47、4.24、4.06和d)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.51、11.41、
11.01、9.58、8.95、6.60、5.13、4.16和e)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.58、10.75、
5.50、4.74、4.47、3.96、3.87、3.80、3.72和和
f)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.51、10.80、
5.53、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.40、3.28和9.根据权利要求1所述的晶体，其中所述的晶体显示如下的差示扫描量热法(DSC)熔化
吸热图：
a)包含在约107℃-108℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图1-A或6-B对应的
或基本上如图1-A或6-B所描述的差示扫描量热法(DSC)图；
b)包含在112-118℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图2-A对应的或基本上
如图2-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；
c)包含在约97℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或显示与图3-A对应的或基本上
如图3-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；
d)包含在约126℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图4-A对应的或基本上如
图4-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；
e)包含在约84°-85℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图5-A对应的或基本上
如5-A图所描述的差示扫描量热法(DSC)图；和
f)包含在约79℃例如约78.6℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图或与图7-A对应的
或基本上如图7-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图。
10.用于制备(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡
啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(化
合物A)的盐的方法，其包括：
(1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯
基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,
3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱(化合物A)的晶体溶解在溶剂中；
(2)将任选在溶剂中的酸加入到步骤(1)中获得的溶液中，和
(3)搅拌步骤(2)中获得的混合物，得到目标盐。
11.权利要求10所述的方法，其中所述的盐是盐晶体。
12.权利要求10或11所述的方法，其中所述的盐晶体选自富马酸盐、磷酸盐、(1-羟基-
2)-萘甲酸盐、甲磺酸盐或苯甲酸盐盐晶体。
13.权利要求11或12所述的方法，其中步骤(2)的酸选自富马酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸
和苯甲酸。
14.根据权利要求10-12中任何一项所述的方法，其中步骤(1)和/或(2)的溶剂是甲醇、
乙腈、丙酮或其混合物。
15.用于制备(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡
啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(化
合物A)的单磷酸盐盐晶体的方法，其包括:
(1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯
基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1...

【专利技术属性】
技术研发人员：安倍隆，G·巴克顿，R·戴维斯，M·霍珀，P·李，丸山秀明，高须正浩，L·P·文诺格勒，山本裕平，山下弘典，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US