取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的盐和多晶型制造技术

本申请涉及化合物A，3‑(3‑(4‑(1‑氨基环丁基)苯基)‑5‑苯基‑3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺的盐、化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式、化合物A游离碱或化合物A的盐的无定形形式、化合物A游离碱或化合物A的盐的结晶形式、化合物A游离碱或化合物A的盐的多晶型以及化合物A游离碱或化合物A的盐的介晶型。本申请还涉及药物组合物，所述组合物包含这些盐、化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式、无定形形式、结晶形式、多晶型或介晶型。本申请提供用于制备这些盐、化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式、无定形形式、结晶形式、多晶型或介晶型的方法。

Substituted imidazo pyridine amino pyridine compounds, salts and polymorphs

The invention relates to compounds of A, 3 (3 (4 (1 amino phenyl ring Ding Ji) 5) 3H phenyl imidazo [4,5 pyridine b] 2 base) mesogenic polymorphs of pyridine 2 amine salt compounds, A free alkali or salt of compound A the solid form, compound A free alkali or salt of compound A and compound A amorphous form of free alkali or salt of compound A, compound A crystalline forms of free alkali or salt of compound A and compound A free alkali or salt of compound A. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such salts, compounds, A, free bases, or salts of compounds A, in a solid form, amorphous form, crystalline form, polymorph, or mesogenic type. The present application provides methods for preparing solid forms, amorphous forms, crystalline forms, polymorphs, or polymorphs of salts of these salts, compounds, A, free bases, or compounds A.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的盐和多晶型相关申请本申请要求2014年4月22日提交的U.S.S.N.61/982,692的优先权和权益，其内容通过全文引用结合到本文中。背景癌症在美国为第二主要的死亡起因，仅心脏病超过它(CancerFactsandFigures2004，AmericanCancerSociety，Inc.)。尽管近来在癌症诊断和治疗的发展，如果早期发现癌症，外科手术和放射疗法可能是治疗有效的，但是对于转移性疾病当前的药物疗法主要是减轻并且很少提供长期治愈。即使有新型化学疗法进入市场，仍持续需要有效用于单一疗法或与现有的药剂联用在治疗抗性肿瘤中作为一线治疗以及作为二线治疗和三线治疗的新型药物。癌细胞被定义为异质性。例如，在单一组织或细胞类型内，多个突变‘机理’可能导致发展癌症。因此，从已在不同个体中起源的相同组织和相同类型的肿瘤取出的癌细胞之间通常存在异质性。与一些癌症关联的通常观察到的突变‘机理’可能在一种组织类型和另一种类型之间不同(例如，导致结肠癌的通常观察到的突变‘机理’可能与导致白血病的通常观察到的‘机理’不同)。因此，通常难以预测具体癌症是否会响应具体的化疗剂(CancerMedicine，第5版，Bast等人编辑，B.C.DeckerInc.，Hamilton，Ontario)。当调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导通路的组分失调时，导致发展细胞增殖病症和癌症。细胞信号传导蛋白质的突变可引起这样的蛋白质在细胞周期期间以不适当的水平或不适当的次数表达或激活，这进而可导致不受控的细胞生长或细胞-细胞连接性质的变化。例如，通过突变、基因重排、基因放大和受体和配体二者的过表达使受体酪氨酸激酶失调已涉及人类癌症的发展和进展。AKT蛋白质家族(其成员也称为蛋白质激酶B(PKB))在哺乳动物细胞信号传导中起到重要的作用。在人类中，在AKT家族中存在三种基因：Akt1、Akt2和Akt3。这些基因为丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白质激酶家族成员的酶编码。通过抑制凋亡过程，Akt1涉及细胞存活通路。Akt1还能诱导蛋白质合成通路，因此在导致骨骼肌肥大和通常的组织生长的细胞通路中为关键的信号通路蛋白质。Akt2在胰岛素信号传导通路中为重要的信号传导分子并且需要诱导葡萄糖转运。Akt3的作用不太清楚，但是看起来主要在脑中表达。通过结合和调节许多下游效应因子，例如，核因子-κB、Bcl-2家族蛋白质和鼠科双minute2(MDM2)，AKT家族调节细胞存活和代谢。已知Akt1在细胞周期中起作用。此外，激活的Akt1可能能够使已承受潜在诱变影响的细胞增殖和存活，因此，可有助于在其它基因中获得突变。Akt1还牵连血管生成和肿瘤发育。研究已显示缺乏Akt1增强病理性血管生成和与皮肤和血管的基质异常相关的肿瘤生长。由于Akt1可阻断凋亡，从而促进细胞存活，Akt1在许多类型的癌症中为主要因素。因此，需要用于调节AKT基因和治疗增殖病症(包括癌症)的新型化合物和方法。鉴定这些化合物的游离碱和盐以及具有优化的物理和化学性质的这些化合物的游离碱或盐的固体形式(例如无定形形式、结晶形式和介晶形式)将推进开发这些化合物作为药物。最有用的这些物理和化学性质包括：容易和重现性制备，结晶度，非吸湿性，水溶解度，对可见光和紫外光的稳定性，在温度和湿度的加速稳定性条件下低降解速率，在异构形式之间低异构化速率，以及用于长期给予人类的安全性。本申请解决这些需求。概述本申请至少部分涉及取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物(化合物A)的固态形式：(A)，3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。本申请还至少部分涉及化合物A的盐。本申请还至少部分涉及化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式。在一种实施方案中，化合物的盐为单盐、二盐或三盐。在一种实施方案中，本申请涉及化合物A的HCl盐。在一种实施方案中，化合物A的HCl盐为单HCl盐、二HCl盐或三HCl盐。在一种实施方案中，化合物A的HCl盐为三HCl盐。在一种实施方案中，本申请涉及化合物A的甲磺酸盐(即，甲磺酸盐)。在一种实施方案中，化合物A的甲磺酸盐为单盐、二盐或三盐。在一种实施方案中，化合物A的甲磺酸盐为二甲磺酸盐。在一种实施方案中，固态形式为无定形形式。在另一实施方案中，固态形式为结晶形式。在另一实施方案中，固态形式为介晶形式。在其它实施方案中，固态形式为未溶剂化的。在其它实施方案中，固态形式为溶剂化物。在其它实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固体为多种多晶型形式。在一种实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式为稳定的固态形式。在一种实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式为稳定的无定形形式。在另一实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式为稳定的结晶形式。在另一实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式为稳定的多晶型。在一种实施方案中，化合物A游离碱或化合物A的盐的固态形式为稳定的介晶型。在一种实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为未溶剂化的。在另一实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为溶剂化物。在一种实施方案中，化合物A盐的多晶型为未溶剂化的。在另一实施方案中，化合物A盐的多晶型为溶剂化物。本申请还至少部分涉及化合物A游离碱的多晶型。在一种实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为形式1。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，形式1的X-射线粉末衍射峰在约22.0和25.0°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，形式1的X-射线粉末衍射峰在约8.3，17.1，22.0和25.0°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，形式1的X-射线粉末衍射峰在约8.3，9.5，12.9，14.1，15.2，16.6，17.1，19.2，19.4，19.6，21.2，22.0，22.4和25.0°2θ。在一些实施方案中，形式1为溶剂化物。在其它实施方案中，形式1为二氯甲烷(DCM)或甲乙酮(MEK)溶剂化物。在其它实施方案中，形式1为DCM半溶剂化物或MEK半溶剂化物。在另一实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为形式2。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，形式2的X-射线粉末衍射峰在约18.4和19.3°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，形式2的X-射线粉末衍射峰在约15.8，18.4，19.3和20.1°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，形式2的X-射线粉末衍射峰在约8.3，8.8，11.6，13.3，15.8，18.4，19.3，20.1，20.9，21.4，23.2，25.9和26.6°2θ。在一些实施方案中，形式2为未溶剂化的。在另一实施方案中，化合物A游离碱的多晶型为形式3。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，形式3的X-射线粉末衍射峰在约15.1和23.4°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，形式3的X-射线粉末衍射峰在约15.1，18.8，21.0和23.4°2θ。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，形式3的X-射线粉末衍射峰在约6.4，7.6，8.4，11.7，15.1，16.7，18.8，21.0和23.4°2θ。在一些实施方案中，形式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物A甲磺酸盐的多晶型，其选自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J和晶型K，其中：所述晶型A的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约9.4和23.0 °2θ，或使用Cu Kα辐射，在9.1和22.8 °2θ，所述晶型B的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约6.2和14.3 °2θ，或使用Cu Kα辐射，在6.0和14.6 °2θ，所述晶型C的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约20.3和22.8 °2θ，或使用Cu Kα辐射，在20.1和22.6 °2θ，所述晶型D的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约14.5和23.0 °2θ，所述晶型E的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约20.9和21.9 °2θ，所述晶型F的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约16.7和17.0 °2θ，所述晶型G的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约5.8和22.1 °2θ，所述晶型H的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约10.9和22.8 °2θ，所述晶型I的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约5.2和10.5 °2θ，所述晶型J的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约17.0和22.8 °2θ，和所述晶型K的特征为使用Cu Kα辐射，X‑射线粉末衍射峰在约9.2和10.0 °2θ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.22 US 61/9826921.一种化合物A甲磺酸盐的多晶型，其选自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J和晶型K，其中：所述晶型A的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约9.4和23.0°2θ，或使用CuKα辐射，在9.1和22.8°2θ，所述晶型B的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约6.2和14.3°2θ，或使用CuKα辐射，在6.0和14.6°2θ，所述晶型C的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约20.3和22.8°2θ，或使用CuKα辐射，在20.1和22.6°2θ，所述晶型D的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约14.5和23.0°2θ，所述晶型E的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约20.9和21.9°2θ，所述晶型F的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约16.7和17.0°2θ，所述晶型G的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约5.8和22.1°2θ，所述晶型H的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约10.9和22.8°2θ，所述晶型I的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约5.2和10.5°2θ，所述晶型J的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约17.0和22.8°2θ，和所述晶型K的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约9.2和10.0°2θ。2.权利要求1的多晶型，其中所述晶型A的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约9.4，15.5，18.8和23.0°2θ。3.权利要求2的多晶型，其中所述晶型A的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约4.1，7.8，9.4，10.1，12.1，15.5，16.2，18.8，19.9，21.1，23.0，25.1和27.4°2θ。4.权利要求1的多晶型，其中所述晶型A的特征为具有与在图32中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。5.权利要求1的多晶型，其中所述晶型A的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约9.1，15.1，16.0，18.5，22.8和22.9°2θ。6.权利要求5的多晶型，其中所述晶型A的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约3.8，7.6，9.1，9.9，15.1，16.0，16.1，18.5，22.8，22.9和23.2°2θ。7.权利要求6的多晶型，其中所述晶型A的特征为具有如在图112中显示的X-射线粉末衍射峰。8.权利要求1的多晶型，其中所述晶型A的特征为具有与在图110中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。9.权利要求1的多晶型，其中所述晶型B的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约6.2，6.6，14.3和15.3°2θ。10.权利要求9的多晶型，其中所述晶型B的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约6.2，6.6，11.3，14.3，15.3，22.8和26.9°2θ。11.权利要求1的多晶型，其中所述晶型B的特征为具有与在图37中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。12.权利要求1的多晶型，其中所述晶型B的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约6.0，6.4，11.1，14.6，15.1和23.7°2θ。13.权利要求12的多晶型，其中所述晶型B的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约6.0，6.4，11.1，14.6，15.1，17.3，22.5，22.7，23.7和27.0°2θ。14.权利要求13的多晶型，其中所述晶型B的特征为具有如在图131中显示的X-射线粉末衍射峰。15.权利要求1的多晶型，其中所述晶型B的特征为具有与在图129中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。16.权利要求1的多晶型，其中所述晶型C的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约17.6，18.4，19.3，19.7和22.8°2θ。17.权利要求16的多晶型，其中所述晶型C的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约6.2，8.9，9.8，10.1，13.7，18.4，19.3，19.7，22.8和26.8°2θ。18.权利要求1的多晶型，其中所述晶型C的特征为具有与在图42中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。19.权利要求1的多晶型，其中所述晶型C的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约17.5，18.2，19.0，19.6，20.1和22.6°2θ。20.权利要求19的多晶型，其中所述晶型C的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约12.5，16.6，17.5，18.2，19.0，19.6，20.1，21.7，22.6，23.0，23.6，24.0，26.6和27.2°2θ。21.权利要求20的多晶型，其中所述晶型C的特征为具有如在图147中显示的X-射线粉末衍射峰。22.权利要求1的多晶型，其中所述晶型C的特征为具有与在图145中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。23.权利要求1的多晶型，其中所述晶型D的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约5.9，11.5，14.5，20.3和23.0°2θ。24.权利要求23的多晶型，其中所述晶型D的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约5.4，5.9，11.5，14.5，17.9，20.3，23.0，23.6，24.0，26.2，27.8和28.9°2θ。25.权利要求24的多晶型，其中所述晶型D的特征为具有如在图241中显示的X-射线粉末衍射峰。26.权利要求1的多晶型，其中所述晶型D的特征为具有与在图239中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。27.权利要求1的多晶型，其中所述晶型E的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约13.7，20.6，20.9，21.9和23.0°2θ。28.权利要求27的多晶型，其中所述晶型E的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约8.9，11.3，13.7，16.5，19.3，20.6，20.9，21.9，23.0，23.8和26.2°2θ。29.权利要求28的多晶型，其中所述晶型E的特征为具有如在图244中显示的X-射线粉末衍射峰。30.权利要求1的多晶型，其中所述晶型E的特征为具有与在图242中显示的基本上类似的X-射线粉末衍射图案。31.权利要求1的多晶型，其中所述晶型F的特征为使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射峰在约16.7，17.0，19....

【专利技术属性】
技术研发人员：C贝茨，毛建民，D里德，
申请(专利权)人：艾科尔公司，
类型：发明
国别省市：美国,US