取代的8-[6-氨基-3-吡啶基]黄嘌呤制造技术

技术编号:507645 阅读:154 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供了为A2B腺苷受体(AR)选择性拮抗剂的取代的8-[6-氨基-3-吡啶基]黄嘌呤和药物组合物。这些化合物和组合物可作为药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及为A2B腺苷受体(AR)选择性拮抗剂的取代的8-黄嘌呤和药物组合物。这些化合物和组合物可作为药剂。烷基黄嘌呤茶碱(如下)是一种弱的非选择性腺苷拮抗剂(参见Linden丄,等,Gmfe)vascw/ar祝o/ogy o/_PMnwes (噪呤类的心血管生物学),主编,G.Burnstock等,1998,第1-20页),在治疗哮喘方面是治疗上有用的。但是,它的应用与令人不快的副作用诸如失眠和多尿相关联。近年来,茶碱作为支气管扩张剂用于緩解哮喘的应用,已被其他类型的药物,例如选择性p2-肾上腺素能激动剂、皮质激素以及最近的白三烯拮抗剂所取代。这些化合物也有局限性。因此,具有副作用减少的茶碱类药物开发仍然是所期
技术介绍
望的。人们已认识到,茶碱及其密切相关的类似物咖啡因阻滞内源性腺苷作为一种在大脑及其他器官中腺苷受体的局部调节剂、以治疗上有用的剂量而发挥作用。腺苷激活四种亚型的G蛋白偶合腺苷受体(AR), A^A2a/A2b/A3。恩丙茶碱(如下)是黄嘌呤的另一个例子,已有报道用以阻滞a2b腺苷受体和用于治疗哞喘。LaNoue等(美国专利第6,060,481号)还证明了选择性腺苷A2B拮抗剂在改善患者中胰岛素敏感性方面是有用的。已有报道,治疗浓度的茶碱或恩丙茶碱阻滞人类a2b受体,并且已建议,这种亚型选择性拮抗剂作为抗哮喘药可具有潜在的应用。(参见Feoktistov,I,等,尸/jww"co/. Wev. 1997, 49, 381-402; Robeva, A. S.等,Z)n/gDev. Wes. 1996, 39, 243-252 )。已报道恩丙茶碱的IQ值为7 ^M,并且在结合人类A2B AR方面具有一定的选择性。(参见Robeva, A. S.等,Drag Dev.L 1996,找243-252和Linden, J.等,M /.泡匿co/. 1999, 56, 705-713 )。a2bar^皮表达在某些肥大细胞诸如BR系的犬肥大细胞瘤细胞中,可能负责引发急性的Ca"转移(mobilization)和脱粒。(参见Auchampach, J. A.等,Mo/.尸/zammco/. 1997, 52, 846-860和Forsyth, P.等,/My awm. 1999,4& 301-307 )。在延緩IL8从人类HMC-1肥大细胞释放方面,A2B AR同样引发Ca"+转移并参与其中。与A2B AR相关的其他功能为控制细胞生长和基因表达,(参见Neary, J.等,7>e"d 1996, W, 13-18 )内皮依赖型血管舒张(参见Martin, P. L.等,,尸/2^m"co/.77 e/: 1993, 265,248-253 ),以及来自肠内上皮的流体分泌(参见Strohmeier, G. R.等,</.说o/.CAew. 1995, 27" 2387-2394 )。还有才艮道,腺香通过A2B AR而发挥作用以便在表达嚢性纤维化转运调节因子的细胞中刺激氯化物的渗透性。(参见8Clancy,丄R等,j附.J.尸/7"/0/. 1999, 276, C361-C369 )。最近,Linden等(美国专利第6,545,002号)描述了一组新的为A2B腺苷受体(AR)的选择性拮抗剂的化合物和药物组合物。尽管具有可用于A" Am和A3AR的腺苷受体亚型选择性探测物(probe),但是已知仅很少的选择性拮抗剂用于a2b受体。因此,存在对选择性A2B受体拮抗剂化合物的持续需要。
技术实现思路
本专利技术提供了取代的8-黄嘌呤或者立体异构体或者药学上可接受的盐,它们作为a2b腺苷受体的拮抗剂而发挥作用。本专利技术还提供了含有与药学上可接受的赋形剂相组合的本专利技术化合物或其立体异构体或药学上可接受盐的药物组合物。此外,本专利技术提供了一种治疗方法,其用于治疗哺乳动物诸如人中的病理状况(condition)或症状,其中一种或多种病理症状牵涉腺苷A2B受体的活性(例如过度活性),而且拮抗(即阻滞)是所期望的以改善这类症状。因此,本专利技术提供了一种治疗疾病的方法,其包括给药治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐,其中所述疾病选自哮喘、变态反应、变应性疾病(例如,变应性鼻炎和鼻窦炎)、自体免疫疾病(例如,狼疮)、腹泻性疾病、胰岛素抗性、糖尿病(例如,I型和II型)、与缺血/再灌注损伤、心脏病发作相关的肥大细胞脱粒的预防,肺瘤组织中血管增生的抑制,以及糖尿病视网膜病变或高压氧诱导视网膜病变中血管增生的抑制。本专利技术提供了本专利技术的新化合物用于医学治疗。本专利技术还提供了本专利技术的新化合物用于制备治疗哺乳动物中与有害的a2b受体活化或活性相关的病理状况或症状的药物的应用。本专利技术还包括一种方法,该方法包括将本专利技术的化合物与靶Affi腺苷受体位点(包含所述受体)体内或体外地相接触以便结合至所述受体,所述化合物任选地带有放射性同位素(放射核素),诸如,示例,氚、放射性碘(例如,用于结合检验的1251或用于光镨成像的1231)及类似物。包含结合A2B腺苷受体位点的细胞膜可^C用于测量试验化合物的腺苷受体亚型选择性,或者可被用作一种手段以鉴別用于治疗与A犯受体介导相关疾病或状况的潜在治疗剂,其借助将所述治疗剂与所述放射配体和受体相接触,并且测量放射配体置换和/或治疗剂结合的程度。实现专利技术的最佳方式申请人已发现,下面所示取代的8-黄嘌呤在治疗与有害的A2B受体活化或活性相关疾病或状况方面是有用的。一方面,本专利技术提供了一种选自以下的化合物,或其立体异构体或药学上可^^受的盐S 6<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>另一方面,本专利技术提供了一种药物组合物,其包含(a)治疗有效量的 一种上述化合物;和(b)药学上可接受的赋形剂。另一方面,本专利技术提供了一种用于预防或治疗哺乳动物中病理状况或症状的治疗方法,其中牵涉腺苷A2B受体的活性,而且拮抗它的作用是所期望的,所述方法包括对该哺乳动物给药治疗有效量的一种本专利技术化合 物。另一方面,本专利技术提供了一种治疗疾病的方法,所述方法包括给药治 疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐,其中所述疾病选自哮喘、变态反应、变应性疾病(例如,变应性鼻炎 和鼻窦炎)、自体免疫疾病(例如,狼疮)、腹泻性疾病、胰岛素抗性、糖 尿病、与缺血/再灌注损伤、心脏病发作相关的肥大细胞脱粒的预防,肿瘤 组织中血管增生的抑制,以及糖尿病视网膜病变或高压氧诱导视网膜病变 中血管增生的抑制。另一方面,本专利技术提供了本专利技术化合物用于医学治疗。另 一方面,提供了本专利技术化合物用于本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种选自下列组的化合物,或其药学上可接受的盐: ***。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:JM里格尔RD汤普森王国权
申请(专利权)人:PGx健康有限责任公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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