制备取代的5,6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺的方法技术

本申请涉及制备取代的5，6

【技术实现步骤摘要】
制备取代的5,6
‑
二氢
‑6‑
苯基苯并[F]异喹啉
‑2‑
胺的方法
[0001]本申请是申请日为2016年12月16日，申请号为201680081965.5，名称为“制备取代的5,6
‑
二氢
‑6‑
苯基苯并[F]异喹啉
‑2‑
胺的方法”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用本申请要求2015年12月17日提交的U.S.S.N.62/268,758的优先权和权益，其内容以其整体通过引用并入本文。
[0003]背景在美国，癌症是死亡的第二大原因，仅次于心脏病。尽管近年来癌症诊断和治疗取得了进展，如果癌症在早期发现，手术和放疗可有疗效，但当前用于转移性疾病的药物治疗大多为缓解性的，很少提供长期治愈。即使有新型化疗进入市场，但仍需要在单一治疗中或与现有药剂联合作为一线治疗和作为二线和三线治疗在治疗抗性肿瘤中有效的新药。
[0004]癌细胞按照定义为异质的。例如，在单一组织或细胞类型内，多种突变“机制”可导致发展癌症。正因如此，从源自不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤获取的癌细胞之间常常存在异质性。经常观察到的与一些癌症相关的突变“机制”在一种组织类型与另一种之间可能不同(例如，经常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可与经常观察到的导致白血病的“机制”不同)。因此常常难以预测特定癌症是否会响应特定的化疗剂。
[0005]当失调时，调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导通路的组分可导致发展细胞增生性病症和癌症。细胞信号传导蛋白的突变可导致这些蛋白在细胞周期期间以不适当的水平或在不适当的时间表达或活化，这继而可引起不受控的细胞生长或细胞
‑
细胞附着性质的变化。例如，受体酪氨酸激酶通过突变、基因重排、基因扩增以及受体和配体二者的过表达的失调已经牵涉入癌症的发展和进展。
[0006]FGFR2为成纤维细胞生长因子受体家族的成员，其中氨基酸序列在成员之间和在进化过程中高度保守。FGFR家族成员彼此之间的配体亲和力和组织分布不同。全长的代表性蛋白由胞外域(由三个免疫球蛋白样结构域组成)、单个疏水跨膜段和细胞质酪氨酸激酶结构域组成。蛋白的胞外部分与成纤维细胞生长因子相互作用，调整下游信号，最终影响有丝分裂和分化。
[0007]FGFR2基因的活性(表达)的改变与某些癌症有关。改变的基因表达可增强数个癌症相关事件，例如细胞增殖、细胞运动和滋养生长的肿瘤的新血管的发展。FGFR2基因在某些类型的胃癌中异常活跃(过表达)，并且该扩增与较差的预后和对标准临床方法的响应有关。FGFR2的异常表达也在前列腺癌患者中存在。在美国超过60％的患有乳腺癌的妇女在该基因中也携带至少单突变。
[0008]因此，需要用于调节FGFR2和治疗增生性病症(包括癌症)的新化合物，和用于制备这些新化合物的方法(例如，具有更高的产率和/或改进的纯度和/或更大生产规模)。本申请解决了这些需求。
[0009]概述本申请涉及制备化合物A或其盐的方法：
所述方法包括一个或多个选自以下的步骤：步骤1：使化合物1与N,N
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二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF
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DMA)反应，以形成化合物2：步骤2：使化合物2与化合物3反应以形成化合物4：步骤2：使化合物2与化合物3反应以形成化合物4：步骤3：使化合物4与甲磺酰氯(MsCl)反应以形成化合物5：
和步骤4：使化合物5与甲氧基乙胺反应以形成化合物A：合物5与甲氧基乙胺反应以形成化合物A：
[0010]本申请还涉及制备化合物A二盐酸盐的多晶型物的方法：所述方法包括使化合物A与HCl反应以形成多晶型物；和任选地使所述多晶型物重结晶：
[0011]本申请还提供了药物组合物，其包含通过本申请的方法制备的化合物A或其盐或化合物A二盐酸盐的多晶型物，和药学上可接受的载体或赋形剂。
[0012]本申请还提供了治疗细胞增生性病症的方法，其包括向有需要的受试者给药治疗有效量的组合物，所述组合物包含通过本申请的方法制备的化合物A或其盐或化合物A二盐酸盐的多晶型物。
[0013]本申请还提供了通过本申请的方法制备的化合物A或其盐或化合物A二盐酸盐的多晶型物，其用于制备用于治疗有需要的受试者中的细胞增生性病症的药物。
[0014]本申请还提供了通过本申请的方法制备的化合物A或其盐或化合物A二盐酸盐的多晶型物在治疗有需要的受试者中的细胞增生性病症中的用途。
[0015]除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有如本公开所属领域普通技术人员所通常理解的相同含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有清楚规定。尽管在本申请的实践或检验中可使用与本文描述那些相似或等同的方法和材料，但下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考通过引用并入。本文引用的参考不承认是本申请的现有技术。如果矛盾，将以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅为说明性的，并且不意在限制。
[0016]本公开的其它特征和优点将通过下列详述和权利要求而得以明确。
[0017]附图简述图1阐述了通过本申请的方法制备的化合物A二盐酸盐的多晶型物的X射线粉末衍射图案。
[0018]详述本申请的方法本申请提供了合成化合物A或其盐的方法：(R)
‑6‑
(2
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氟苯基)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)
‑
5,6
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二氢苯并[h]喹唑啉
‑2‑
胺所述方法包括一个或多个选自以下的步骤：
步骤1：使化合物1与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF
‑
DMA)反应，以形成化合物2：步骤2：使化合物2与化合物3反应以形成化合物4：步骤3：使化合物4与甲磺酰氯(MsCl)反应以形成化合物5：
步骤4：使化合物5与甲氧基乙胺反应以形成化合物A：
[0019]在一个实施方案中，本申请的方法包括步骤1：使化合物1与N,N
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二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF
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DMA)反应，以形成化合物2：
[0020]在一个实施方案中，步骤1包括将DMF
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DMA添加至化合物1。在一个实施方案中，步骤1包括使化合物1与DMF
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DMA在质子溶剂(例如醇)存在的情况下反应。在一个实施方案中，所述质子溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和叔丁醇的醇。在一个进一步实施方案中，所述醇是异丙醇。在一个实施方案中，步骤1包括将DMF
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DMA与质子溶剂(例如醇，诸如异丙醇)一起添加至化合物1。
[0021]在一个实施方案中，步骤1包括使化合物1与DMF
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备化合物A二盐酸盐的多晶型物的方法：包括步骤5a：步骤5a
‑
1)使化合物A与HCl的水溶液反应：和步骤5a
‑
4)在化合物A与HCl之间的反应之后添加丙酮。2.权利要求1所述的方法，其中步骤5a
‑
4)包括在化合物A与HCl之间的反应之后添加丙酮。3.权利要求1所述的方法，其中在步骤5a
‑
1)之前将化合物A溶解在丙酮中。4.权利要求1所述的方法，其中在50℃至55℃的温度使化合物A与HCl反应。5.权利要求1所述的方法，进一步包括，在步骤5a
‑
1)之后的步骤5a
‑
3)：添加化合物A二盐酸盐的晶种多晶型物以形成浆料。6.权利要求5所述的方法，进一步包括选自下列的一个或多个步骤：向浆料中添加丙酮；冷却浆料；搅拌浆料；并过滤和干燥浆料以产生化合物A二盐酸盐的多晶型物。7.权利要求5所述的方法，进一步包括，在步骤5a
‑
1)之后以及步骤5a
‑
3)之前的步骤5a
‑
2)：添加丙酮。8.权利要求1所述的方法，包括步骤5a
‑
0)：将化合物A溶解在丙酮中；步骤5a
‑
1)：使化合物A与HCl水溶液反应；步骤5a
‑
3)：添加化合物A二盐酸盐的晶种多晶型物以形成浆料；和步骤5a
‑
4)：向浆料中添加丙酮。9.权利要求8所述的方法，其中步骤5a
‑
4)包括在化合物A与HCl之间的反应之后添加丙酮。10.权利要求1所述的方法，进一步包括在步骤5a之后的步骤5b：将化合物A二盐酸盐的多晶型物重结晶。11.权利要求10所述的方法，其中步骤5b包括将化合物A二盐酸盐的多晶型物与丙酮和
水混合。12.权利要求11所述的方法，进一步包括混合之后的步骤5b
‑
1)：加热混合物。13.权利要求12所述的方法，进一步包括步骤5b
‑
1)之后的步骤5b
‑
2)：添加丙酮。14.权利要求12所述的方法，其中将混合物加热至40℃至55℃的温度。15.权利要求14所述的方法，进一步包括步骤5b
‑
1)之后的步骤5b
‑
2)：添加丙酮。16.权利要求15所述的方法，进一步包括在步骤5b
‑
2)之后调节混合物的温度至约50℃。17.权利要求10所述的方法，进一步包括添加化合物A二盐酸盐的晶种多晶型物以产生浆料。18.权利要求17所述的方法，进一步包括选自下列的一个或多个步骤：搅拌浆料；在搅拌后冷却浆料；加热浆料并添加丙酮；在添加丙酮后冷却浆料；并洗涤和过滤浆料以产生化合物A二盐酸盐的多晶型物。19.权利要求17所述的方法，进一步包括在添加晶种多晶型物后添加丙酮。20.权利要求19所述的方法，进一步包括将混合物从40℃冷却到20℃的温度。21.权利要求20所述的方法，进一步包括在冷却混合物后添加丙酮。22.根据权利要求1的制备化合物A二盐酸盐的多晶型物的方法：包括步骤5a
‑
0)：将化合物A(1.0当量)与丙酮(8体积)混合；步骤5a
‑
1)：使化合物A与1.9M HCl(2.1当量)在50
‑
55℃反应；步骤5a
‑
2)：添加丙酮(4体积)；步骤5a
‑
3)：用化合物A二盐酸盐的多晶型物接种；步骤5a
‑
4)：添加丙酮(28体积)，同时保持50
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C贝茨，DP里德，毛建民，
申请(专利权)人：艾科尔公司，
类型：发明
国别省市：