中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肝病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及使用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗慢性肝病、特别是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。本发明专利技术还涉及包含中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的药物组合物。剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肝病中的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是非临时申请，根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2018年4月24日提交的临时申请序列号62/662,074的优先权，其内容以引用的方式整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及使用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗慢性肝病、特别是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。本专利技术还涉及包含中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的药物组合物。

技术介绍

[0004]非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指从肝细胞脂肪变性经由非酒精性脂肪性肝炎(NASH)到纤维化以及不可逆的肝硬化的一组越来越严重的肝脏病症。同肥胖和糖尿病流行一样，NAFLD/NASH现在是西方世界慢性肝病的最常见原因，并且有可能在未来一至二十年内成为肝移植的主要原因(Staels,B.等,Hepatology,2013,58:1941
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1952；Charlton,M.R.等,Gastroenterology,2011,141:1249
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1253)。胰岛素抵抗和由此产生的肝脂质积累(脂肪变性)被广泛认为是NAFLD/NASH的主要病理生理性伤害。导致肝细胞损伤(脂肪性肝炎)和纤维化的炎症被认为是重要的额外病理生理性伤害，其特征是疾病从NAFLD进展到NASH并最终到肝硬化(Chalasani,N.等,Hepatology,2012,55(6):2005
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2023；Anderson,N.和Borlak,J.,Pharmaological Reviews,2008,60:311
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357)。
[0005]目前，还没有获得批准的用于NAFLD/NASH的疗法。鉴于这些病状是在35年前首次描述的，并且全世界的研究人员一直认真研究这些疾病的病理生理学和诊断已超十五年，因此这种情况令人惊讶(Ratzui,V.等,J.Hepatology,2015,62:S65
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S75)。Ratzui等推测，从历史上看，肝脂肪变性被认为是在糖尿病患者中观察到的良性病状，没有临床相关性，并且因此药物研究集中在抗糖尿病药物上(Ratzui 2015)。现已认识到NAFLD/NASH的更严重影响，并且鉴于这些疾病的发病率增加，存在对安全且有效的治疗的需求。

技术实现思路

[0006]在一方面，本专利技术提供了一种治疗慢性肝病的方法，其包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的(4S)
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[4
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氰基
‑2‑
(甲基磺酰基)苯基]‑
3,6
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二甲基
‑2‑
氧代
‑1‑
[3
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(三氟甲基)苯基]‑
1,2,3,4
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四氢嘧啶
‑5‑
甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物。在一个实施方案中，所述慢性肝病是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在另一个实施方案中，所述慢性肝病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在又一个实施方案中，治疗有效量包括每天一次1mg、2mg、5mg、10mg或20mg的剂量。在另一个实施方案中，治疗慢性肝病的方法还包括施用一种或多种额外的治疗剂。在一个实施方案中，所述额外的治疗剂是中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。在又一个实施方案中，所述中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂是西利司他(silevestat)或阿韦司他(avelestat)。在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂通过
除抑制中性粒细胞弹性蛋白酶以外的机制来治疗或改善NAFLD或NASH。在又一个实施方案中，所述额外的治疗剂是GFT505、塞拉德帕(seladelpar)、森昔洛韦(cenecriviroc)、GS
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0976、GS
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9674、塞隆替尼(selonsertib)或奥贝胆酸(obeticholic acid)。在另一个实施方案中，所述额外的治疗剂是抗糖尿病剂。在又一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、利拉鲁肽(liraglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、索马鲁肽(semaglutide)、卡格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)或伊格列净(ipragliflozin)。
[0007]在另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗慢性肝病的药物组合物，其包含(4S)
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氰基
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(甲基磺酰基)苯基]‑
3,6
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二甲基
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氧代
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[3
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(三氟甲基)苯基]‑
1,2,3,4
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四氢嘧啶
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甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物以及药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物被配制成片剂。在另一个实施方案中，所述片剂包含(4S)
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氰基
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(甲基磺酰基)苯基]‑
3,6
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二甲基
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氧代
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(三氟甲基)苯基]‑
1,2,3,4
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四氢嘧啶
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甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物以及一种或多种稀释剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂。在又一个实施方案中，所述药物组合物包含1mg、2mg、5mg、10mg或20mg的(4S)
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氰基
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(甲基磺酰基)苯基]‑
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四氢嘧啶
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甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物。
[0008]在另一方面，本专利技术提供了一种在需要此类治疗的患者中治疗慢性肝病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(4S)
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[4
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氰基
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(甲基磺酰基)苯基]‑
3,6
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二甲基
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氧代
‑1‑
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(三氟甲基)苯基]‑
1,2,3,4
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四氢嘧啶
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甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物以及药学上可接受的载体。在一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗慢性肝病的方法，其包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的(4S)
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氰基
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(甲基磺酰基)苯基]
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3,6
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二甲基
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氧代
‑1‑
[3
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(三氟甲基)苯基]
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1,2,3,4
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四氢嘧啶
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甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或所述盐的溶剂化物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述慢性肝病是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。3.如权利要求1所述的方法，其中所述慢性肝病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量包括每天一次1mg、2mg、5mg、10mg或20mg的剂量。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种额外的治疗剂。6.如权利要求5所述的方法，其中所述额外的治疗剂是中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。7.如权利要求6所述的方法，其中所述中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂是西利司他或阿韦司他。8.如权利要求5所述的方法，其中所述额外的治疗剂通过除抑制中性粒细胞弹性蛋白酶以外的机制来治疗或改善NAFLD或NASH。9.如权利要求8所述的方法，其中所述额外的治疗剂是GFT505、塞拉德帕、森昔洛韦、GS
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0976、GS
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9674、塞隆替尼或奥贝胆酸。10.如权利要求5所述的方法，其中所述额外的治疗剂是抗糖尿病剂。11.如权利要求10所述的方法，其中所述抗糖尿病剂是吡格列酮、罗格列酮、利拉鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、恩格列净、鲁格列净或伊格列净。12.一种用于治疗慢性肝病的药物组合物，其包含(4S)
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氰基
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(甲基磺酰基)苯基]
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二甲基
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氧代
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(三氟甲基)苯基]
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1,2,3,4
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四氢嘧啶
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甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或所述盐的溶剂化物以及药学上可接受的载...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：PH制药有限公司，
类型：发明
国别省市：