中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肺病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及用于用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗慢性肺病，特别是α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肺病中的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年8月23日提交的美国临时专利申请号62/890,774的优先权，所述专利申请的内容以引用的方式整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及用于慢性肺病的方法，特别是用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症或由α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿的方法。本专利技术还涉及药物组合物，其包含中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。

技术介绍

[0004]α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种与肺气肿和肝硬化(频率较少)相关的常染色体隐性遗传病症(Crystal,R.G.,The Lancet,2017,第5卷,http://dx.doi.org/10.1016/S2213
‑
2600(16)30434
‑
9)。所述病症是由SERPINA1基因的突变引起的，所述基因编码蛋白酶抑制剂α
‑
1抗胰蛋白酶(AAT或A1AT)。α
‑
1抗胰蛋白酶A是一种蛋白酶抑制剂。它也被称为α1
‑
蛋白酶抑制剂(A1PI)或α1
‑
抗蛋白酶(A1AP)，因为它抑制除胰蛋白酶之外的各种蛋白酶，包括中性粒细胞弹性蛋白酶(Gettins,P.G.,Chemical Reviews,2002,102(12):4751
‑
804)。AAT的缺失或缺乏会导致弹性蛋白酶与抗弹性蛋白酶活性之间不平衡，从而导致肺组织的进行性的、不可逆的破坏，并最终发展为伴有早发性肺气肿的慢性阻塞性肺病(COPD)(Rahaghi,F.F.和Miravitlles,M.,Respiratory Res.,2017,18:105)。AATD是一种罕见的、缓慢进展的疾病，所述疾病可能需要几十年才在临床上表现出来(Wewers,M.D.,Crystal,R.G.,COPD,2013,10(增刊1):64
‑
7)。AATD还会在某些患者中引起肝纤维化，这是因为无活性的突变体AAT在肝脏中积累。该病状也发生在儿童中。这些病状通常在严重病理发生之前仍未得到诊断，因为可用的常规肝脏筛查无法准确检测到肝损伤和纤维化(Teckman,J.H.,等人,“Alpha
‑
1 Antitrypsin Deficiency”,in Pathophysiology of Alpha
‑
1Antitrypsin Deficiency Liver Disease,2017,第1639卷,第1
‑
页)。
[0005]最常见的疾病相关性SERPINA1突变称为“S”和“Z”等位基因，其中“Z”突变导致最严重的疾病症状并且是被研究最多的亚群(Greene等人,Thorax,2015,70:939
‑
945)。据估计，这些突变在欧洲的患病率为2,000分之一与5,000分之一之间。S和Z等位基因导致产生错误折叠的AAT，从而导致从肝细胞分泌到循环中的AAT的减少(Greene等人,2016)。患有AATD的患者表现出低水平或不可检测水平的循环AAT。遗传性ZZ AATD占COPD病例的大约1％(Rahaghi等人,COPD:J.Chronic Obstructive Pulm.Dis.,2012,9(4):352
‑
8)并且是肺移植的第四大常见原因(Yusen等人,J.Heart Lung Transplant,2013,32(10):965
‑
7)。AATD的诊断通常首先需要确定低血清AAT水平(被认为＜11μM(0.5g/L))，然后进行表型分析(Miravitlles等人,Eur.Resp.J.,2017,50:1700610)。尽管可以进行遗传测试，但AATD经常被漏诊，部分原因是欧洲缺乏全国性的筛查计划和意识(Horvath等人,ERJ Open Res.,2019,5(1):00171
‑
2018；Miravitlles等人,2017)。据估计在欧洲携带高风险Pi*ZZ基因型
的超过119,000位个体中(Blanco等人,J.COPD.,2017,12:561
‑
569和1683
‑
1694)，医师估计这些个体中仅15％已被准确诊断为患有AATD。例如，特别是在爱尔兰，据估计，在超过2,200位患有严重AATD的个体中，仅300位个体已得到诊断(Carroll,T.P.,等人,Respiratory Research,2011,12:91)。
[0006]AATD的当前标准治疗是增强疗法，也称为替代疗法。增强疗法是使用从健康人类供体的血浆中纯化的AAT蛋白来增加患者的AAT水平。可商购获得的AAT制剂包括Prolastin和Prolastin
‑
(Grifols,Barcelona,Spain)、Alfalastin(LFB,Courtaboeuf Cedex,France)、NP(Baxalta US,Inc.,Lexington,MA)、和Respreeza(CSL Behring,King of Prussia,PA)以及(Baxalta US,Inc.,Lexington,MA)。尽管制造步骤被设计来使这些载体传播的风险最小化，但所有这些药物都携带传播包括病毒诸如肝炎病毒和HIV的血源性病原体以及理论上克雅氏病(Creutzfeldt
‑
Jakob)病原体(朊病毒)的风险。这些药物必须通过静脉输注施用，通常每周一次，这个过程最轻也会令人感到不舒服，严重影响患者的生活质量。显然，需要改进的用于AATD和相关病状的疗法。

技术实现思路

[0007]在一个方面，本专利技术提供了一种治疗慢性肺病的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的(4S)
‑4‑
[4
‑
氰基
‑2‑
(甲基磺酰基)苯基]‑
3,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑1‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]‑
1,2,3,4
‑
四氢嘧啶
‑5‑
甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中所述治疗有效量包括每天一次1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的剂量，并且其中所述慢性肺病选自由α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症或由α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿组成的组。在一个实施方案中，慢性肺病包括α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症。在另一个实施方案中，慢性肺病包括由α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。在一个实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种附加疗法。在另一个实施方案中，附加疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗慢性肺病的方法，其包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的(4S)
‑4‑
[4
‑
氰基
‑2‑
(甲基磺酰基)苯基]
‑
3,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑1‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢嘧啶
‑5‑
甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中所述治疗有效量包括每天一次1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的剂量，并且其中所述慢性肺病选自由α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症或由α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿组成的组。2.如权利要求1所述的方法，其中所述慢性肺病是α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症。3.如权利要求1所述的方法，其中所述慢性肺病是由α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种附加疗法。5.如权利要求4所述的方法，其中所述附加疗法是使用人α
‑
1抗胰蛋白酶的增强疗法。6.如权利要求4所述的方法，其中所述附加疗法是用治疗剂进行的治疗，所述治疗剂当单独施用于患者时治疗或改善α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症或由α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。7.如权利要求6所述的方法，其中所述治疗剂是α
‑
1抗胰蛋白酶调节剂、基因疗法、基于RNA的疗法、白细胞弹性蛋白酶抑制剂或重组AAT。8.一种药物组合物，其用于治疗α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症或由α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿，所述药物组合物包含(4S)
‑4‑
[4
‑
氰基
‑2‑
(甲基磺酰基)苯基]
‑
3,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑1‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢嘧啶
‑5‑
甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物以及药学上可接受的载剂。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为片剂。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述片剂包含一种或多种稀释剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂。11.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的(4S)
‑4‑
[4
‑
氰基
‑2‑
(甲基磺酰基)苯基]
‑
3,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑1‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢嘧啶
‑5‑
甲腈或其药...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：PH制药有限公司，
类型：发明
国别省市：