包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物组合物及其应用。本发明专利技术在原有舒尼替尼的基础上，进一步加入哌乙酰嗪，能够与之产生非常显著的协同增效作用，从而明显抑制癌细胞的增殖，对癌细胞具有极为显著的杀伤效率。本发明专利技术所提供的药物组合物能够明显改善现有技术中单纯采用舒尼替尼所带来的严重耐药性问题以及在降低舒尼替尼常规使用量时明显减低的治疗效果的问题，大大提高了临床治疗效率，降低患者的治疗毒副作用，对于临床治疗提供了新的方案，具有十分广阔的市场前景以及极其重大的社会意义。的社会意义。的社会意义。

【技术实现步骤摘要】
包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于肿瘤治疗
，具体涉及一种包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]肾癌（Kidney cancer）是泌尿系统的三大恶性肿瘤之一。其中，肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有肾癌的90%，是最常见的肾脏恶性肿瘤类型。由于超声、CT等筛查手段的应用和人们健康体检意识的增强，肾癌的发病率有所增加，但早期的肾癌通过根治性手术治疗，预后较好。肾癌的总体5年生存率为49%，但其预后与疾病的临床分期以及病理分级都有很大关系，临床III、IV期或病理3、4级的患者预后极差。
[0003]舒尼替尼（Sunitinib，商品名为索坦（Sutent））是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，其靶点包括血管内皮细胞生长因子受体1,2,3(VEGF Receptor, VEGFR
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1,2,3), 血小板生长因子受体α,β(PDGF Receptor, PDGFR
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α,β), c
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KIT等。根据已有的研究结果，舒尼替尼主要通过三种途径来发挥抗肿瘤效应：抑制肿瘤血管生成、破坏肿瘤血管以及直接杀伤肿瘤细胞。目前，舒尼替尼被批准用于治疗晚期转移性肾细胞癌和伊马替尼耐药的胃肠间质肿瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)，其是第一种被批准用于同时治疗两种类型癌症的药物。其它癌种如非小细胞肺癌、肠癌、骨肉瘤中也有相应的研究与临床试验正在进行。在肾癌领域，自2006年美国FDA批准以来，舒尼替尼一直都是转移性肾癌的一线用药。
[0004]在靶向药出现以前，晚期肾癌的治疗主要以细胞因子为主。舒尼替尼问世后，它在体外及体内临床前研究中都表现出抗肿瘤效应。而且，经过长达十余年的观察，舒尼替尼的临床疗效已经得到证实。虽然舒尼替尼延缓了转移性肾癌的进展，改善了患者预后，但几乎所有的患者最终都会发生耐药，最终再次进展。据目前已有的研究报道，尽管各研究的评价标准略有差异，还是能看出，大约70%的患者一线治疗对舒尼替尼敏感，还有30%的患者对舒尼替尼表现出原发性的耐药。在敏感患者中，有效期通常只有6
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15个月，此后就会发生获得性耐药，疾病进展。对于获得性耐药的机制，目前已有很多研究，总的可以分为以下几种：促血管生成信号激活、肿瘤微环境的改变、溶酶体的滞留、非编码RNA的作用以及其它信号通路的激活。
[0005]同时，据舒尼替尼在西方国家患者中的临床试验（NCT00083889）结果显示，98.13%的患者出现不良反应（Adverse Event，AE），其中治疗相关的严重不良反应（Serious Adverse Event，SAE）发生率为23.7%，发生率＞50%的的不良反应分别是腹泻（65.6%）、疲乏（62.4%）和恶心（57.6%）。在中国患者的临床试验（NCT00706706）结果显示，AE发生率为97.14%，SAE发生率为12.38%，发生率＞50%的不良反应分别是手足综合征（63.8%）、白细胞数减少（52.4%）、疲乏（51.4%）和血小板减少症（51.4%）。从以上研究结果中可以看出，舒尼替尼的不良反应较多且发生率高，这些不良反应严重影响了患者的生活质量，虽然他们大
多可以通过减少药物剂量和改变给药周期来缓解，但这又会伴随着抗肿瘤效果下降，从而使得舒尼替尼有较大的应用局限性。因此，如何逆转舒尼替尼的耐药性、提升低剂量下舒尼替尼的抗肿瘤效应、降低其毒副作用成为了亟待解决的技术难题。

技术实现思路

[0006]针对上述存在问题和不足，本专利技术提供一种包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物组合物及其应用，通过将舒尼替尼与哌乙酰嗪联合使用，以解决现有技术中使用常规剂量舒尼替尼所带来的严重耐药性的问题以及降低治疗剂量后明显减低的治疗效果的问题，从而获得更为显著的临床治疗作用和降低的舒尼替尼耐药性及毒副作用。
[0007]本专利技术是通过如下技术方案得以实现的：本专利技术第一方面提供了一种包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物组合物，包括舒尼替尼或其药用盐以及哌乙酰嗪或其药用盐。
[0008]作为优选的，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
[0009]作为优选地，所述肿瘤选自肾癌。
[0010]本专利技术第二方面提供了一种包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物制剂，包括舒尼替尼或其药用盐以及哌乙酰嗪或其药用盐。
[0011]作为优选地，所述制剂剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、栓剂中的一种或多种。
[0012]作为优选地，所述药学上可接受的药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂、着色剂中的一种或多种。
[0013]作为优选的，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
[0014]作为优选地，所述肿瘤选自肾癌。
[0015]本专利技术第三方面提供了一种包含舒尼替尼或其药用盐以及哌乙酰嗪或其药用盐的药物组合物在制备治疗肿瘤的产品中的应用。
[0016]作为优选的，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
[0017]作为优选地，所述肿瘤选自肾癌。
[0018]本专利技术第四方面提供了哌乙酰嗪或其药用盐在制备降低舒尼替尼抗肿瘤耐药性和/或提高舒尼替尼抗肿瘤治疗效果的产品中的应用。
[0019]作为优选的，作为优选的，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。
[0020]作为优选地，所述肿瘤选自肾癌。
[0021]尽管临床上广泛使用舒尼替尼进行癌症的治疗，并能取得相对显著的成效，尤其在肾癌等疾病的治疗中已经作为一线药物使用。然而，患者预后的改善以及癌症进展的延缓都不能阻止患者对舒尼替尼耐药的产生，并最终导致疾病再次发生进展；且长期大量使用舒尼替尼，往往会产生非常严重的毒副作用，使得患者的生活质量大大降低。迄今为止，并未有较好的治疗方案出现以改善舒尼替尼的严重耐药性、降低的治疗效果以及严重的毒
副作用，从而使得其临床使用以及对患者的治疗效果大打折扣。
[0022]对于此，专利技术人进行了大量的研究，利用陶素公司的化合物库进行筛选，以期望能够获得改善舒尼替尼临床耐药性并能够获得与之产生相加甚至协同的治疗作用的化合物。在筛选过程中发现，在原有舒尼替尼基础上，进一步加入哌乙酰嗪与之联合使用，能够产生非常显著的协同作用（CI＜1）。
[0023]哌乙酰嗪（Piperacetazine，CAS：3819
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，包括舒尼替尼或其药用盐以及哌乙酰嗪或其药用盐。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。3.一种包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物制剂，其特征在于，包括舒尼替尼或其药用盐以及哌乙酰嗪或其药用盐。4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、栓剂中的一种或多种。5.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述药学上可接受的药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂、着色剂中的一种或多种。6.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：岳欣，彭振维，王雪涔，陈勇，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：