本发明专利技术涉及用于预防和/或治疗尤其在眼睛的周围神经病变及其相关疾病的例如3,7
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗周围神经病变及其相关疾病的配方产品
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年8月20日提交的新加坡专利申请10201907677Q的优先权，其内容以引用方式全文并入本文。
[0004]本专利技术涉及预防和/或治疗尤其在眼睛的周围神经病变及其相关疾病的配方产品及使用配方产品的方法。
技术介绍
[0006]下面对本专利技术的背景的讨论仅旨在便于对本专利技术的理解。然而，应当理解的是，本讨论并不是确认(acknowledgement)或承认(admission)所提及的任何材料是截至本专利技术的优先权日，在任何司法管辖区被公开、已知或属于本领域技术人员公知常识的一部分。
[0007]我们的神经系统分为两个部分：中枢神经系统(central nervous system,CNS)，其包括大脑和脊髓，以及周围神经系统(peripheral nervous system,PNS)，其包括背根神经节(dorsal root ganglions,DRG)以及大脑和脊髓以外的神经纤维以及在末端的神经感受器(nerve receptors terminally)。PNS由两个部分组成，向CNS发送感觉信息的传入(感觉)部分和将运动指令从CNS传递到效应器目标(细胞、组织等)的传出(运动)部分。PNS允许CNS与外部环境沟通。
[0008]与受髓鞘层(myelin layers)、脊椎(vertebrae)和颅骨(skull)保护的CNS的大脑和脊髓不同，PNS的神经有时是无髓鞘的。神经元是构成神经系统的细胞体。每个神经元具有一个长的突起(process)，被称为轴突，其传递电化学信号，神经元通过所述电化学信号来沟通。这些轴突突起构成PNS。背根神经节是PNS的一部分，且它的神经纤维将来自感觉输入的信息最终传导至大脑来进行处理。周围神经在手、脚以及角膜神经中提供重要的感觉单元。周围神经病变是对PNS的损伤。周围神经病变通常引起虚弱、麻木和疼痛。周围神经病变可以由创伤性伤害、感染、自身免疫性疾病、代谢问题、遗传原因、衰老和暴露于毒素导致。最常见的原因之一是糖尿病，其造成人体内高血糖症(hyperglycemia)/升高的葡萄糖水平。高渗透压症(hyperosmolarity)也是高血糖的后遗症(sequelae)，可能导致高渗透压症引起的周围神经损伤。
[0009]糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)，是一组以长期的高血糖水平为特征的代谢性疾病。截至2017年，全世界估计有4.25亿人患有糖尿病(Diabetes atlas 2017)。在糖尿病(DM)中，有周围神经病变或对PNS的损害相关的并发症。糖尿病周围神经病变是DM中最常见的并发症之一，并影响包括感觉神经元和运动神经元的所有周围神经且较少影响自主神经系统。目前，除了血糖水平的良好控制外，没有对高血糖症(高葡萄糖)引起的周围神经损伤的明确管理。由于费用和注射的疼痛，管理血糖水平对一些患者来说非常困难，特别是那些必须定期胰岛素注射的患者。除了管理血糖水平外，糖尿病神经病变的唯一治疗方法是减少疼痛和其他症状。神经纤维的退化常见于II型糖尿病，特别是在有增生性糖尿病视网膜
病变(proliferative diabetic retinopathy)的糖尿病患者中(Gao et al.Int J Ophthalmol,Vol 8,No.2,2015,358
‑
364)。有DM的患者展现出例如角膜神经密度的逐渐降低和角膜敏感性的下降等迹象(Han et al.Clinical interventions in Aging 2019:14p 53
‑
63)。用共聚焦显微镜测量的角膜神经纤维长度已被证明能够预测糖尿病周围神经病变的发展(Han et al 2019)。由于高血糖症，眼表环境也可以变得高渗透压性，导致高渗透压引起的角膜神经损伤。需要有更好的糖尿病神经病变的管理和治疗，例如预防和/或治疗眼睛中的周围神经损伤，特别是角膜神经及其分支。
[0010]甲基硫堇鎓氯化物(Methylthioninium Chloride,MTC)(也称为亚甲基蓝(Methylene blue,MB)；甲基硫堇氯化物(methylthionine chloride)；四甲基硫堇氯化物(tetramethylthionine chloride)；3,7
‑
双(二甲基氨基)吩噻嗪
‑5‑
鎓氯化物(3,7
‑
bis(dimethylamino)phenothiazin
‑5‑
ium chloride)；C.I.碱性蓝9；四甲基硫堇氯化物；3,7
‑
双(二甲基氨基)吩噻嗪鎓氯化物(3,7
‑
bis(dimethylamino)phenazathionium chloride)；瑞士蓝；C.I.52015；C.I.溶剂蓝8；苯胺紫；以及Urolene)是具有下式的低分子量(319.86)、水溶性、三环有机化合物：
[0011]多种用于MTC的合成方法是已知的，并被总结于WO2006/032879。WO 2006/032879还公开了亚甲基蓝的一些应用，其包括用作医用染料、氧化还原指示剂、防腐剂、用于治疗和预防肾结石，以及用于治疗黑色素瘤、疟疾和病毒感染。被全身给药的MTC还被用作氧化/还原(氧化还原)剂并作为一氧化碳、亚硝酸盐和苯胺中毒情况下的解毒剂。全身给药MTC也被提出用于阿尔茨海默病(一种影响中枢神经系统的疾病)的治疗。
[0012]MTC可溶于水和酒精。MTC不被推荐来溶解于生理盐水，因为在亚甲基蓝被0.9％氯化钠(生理盐水)稀释的情况中，曾有过沉淀的报道(由于氯离子的存在，这已被证明降低亚甲基蓝的溶解度)。据报道，MTC与苛性碱、碘化物和重铬酸盐以及氧化性和还原性物质不相容。
[0013]据报道，当被注射到脑脊液的脊髓区时，MTC造成大量的周围神经损伤和因此产生的完全截瘫(Sharr et al.J.Neurol.Neurosur,and Psychiatry 1978,41,384
‑
386)。
[0014]在白内障手术中，较高浓度的MTC在眼睛上的意外使用(代替台盼蓝(Trypan Blue)，已导致不可逆的失明、角膜水肿(Timucin et al.Arq.Bras.Oftalmol.vol.79no.2,2016)、导致角膜移植的大泡性角膜病变以及发展到角膜衰竭的眼内炎。因此，亚甲基蓝一般被视为不用于眼睛的有毒染料。进一步，由于MTC是一种染料，它在皮肤或粘膜上的使用一般导致不美观的蓝色退色(discoloration)和染色(stains)。
[0015]因此，存在开发配方产品、方法和用途的需求，改善上述缺点的至少一种。
技术实现思路
[0017]本专利技术之目的之一是较优地改善一些上述困难，以预防和/或治疗尤其在眼睛的
...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防和/或治疗周围神经损伤及其相关疾病的局部制剂，其包含有效量的二氨基吩噻嗪化合物或式I的互变异构体：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1'、R2'、R3'和R4'独立地为氢、甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的局部制剂，其特征在于，所述二氨基吩噻嗪化合物包含3,7
‑
双(二甲基氨基)吩噻嗪
‑5‑
鎓氯化物。3.根据权利要求1所述的局部制剂，其特征在于，所述二氨基吩噻嗪化合物包含少于或等于150μM的3,7
‑
双(二甲基氨基)吩噻嗪
‑5‑
鎓氯化物。4.根据权利要求2所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂包含在0.0001μM和60μM之间的3,7
‑
双(二甲基氨基)吩噻嗪
‑5‑
鎓氯化物。5.根据权利要求2所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂包含0.0005μM、0.005μM、0.05μM、0.5μM、5μM、50μM或100μM的3,7
‑
双(二甲基氨基)吩噻嗪
‑5‑
鎓氯化物。6.根据权利要求1至5中任一项所述的局部制剂，其进一步包含生理缓冲液。7.根据权利要求6所述的局部制剂，其特征在于，所述生理缓冲液包含碳酸氢钠和氯化钠。8.根据权利要求6所述的局部制剂，其特征在于，所述生理缓冲液包含4
‑
(2
‑
羟乙基)
‑1‑
哌嗪乙烷磺酸。9.根据权利要求6至8中任一项所述的局部制剂，其特征在于，所述生理缓冲液包含神经基础培养基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂包含载体
‑
介质。11.根据权利要求10所述的局部制剂，其特征在于，所述载体
‑
介质调整所述局部制剂的粘度至每秒约15至150毫帕斯卡的范围。12.根据权利要求10或11所述的局部制剂，其特征在于，所述载体
‑
介质调节所述二氨基吩噻嗪化合物的释放曲线。13.根据权利要求10至12中任一项所述的局部制剂，其特征在于，所述载体
‑
介质包含微粒。14.根据权利要求13所述的局部制剂，其特征在于，所述有效量的二氨基吩噻嗪化合物包含预装载在所述微粒中的3,7
‑
双(二甲基氨基)吩噻嗪
‑5‑
鎓氯化物。15.根据权利要求13或14所述的局部制剂，其特征在于，所述微粒被例如壳聚糖等粘膜粘附剂涂覆。16.根据权利要求1至15中任一项所述的局部制剂，其用于预防和/或治疗周围神经损伤及其相关疾病。
17.根据权利要求16所述的局部制剂，其特征在于，所述周围神经损伤包含神经营养性角膜病变。18.根据权利要求16所述的局部制剂，其特征在于，所述用途为用于眼科用途。19.一种预防和/或治疗周围神经损伤及其相关疾病的方法，其包含对需要预防和/或治疗周围神经损伤的受试者施用(a)有效量的二氨基吩噻嗪化合物或式I的互变异构体其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1'、R2'、R3'和R4'独立地为氢、甲基或乙基；或者...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗颍诗，
申请(专利权)人：罗颍诗，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。