能够抑制表皮生长因子受体族之酪氨酸激酶的三环化合物制造技术

＊＊＊ 式（Ⅰ）的表皮生长因子抑制剂，其中：１）在环结构是线性稠合的６，６（５或６）元三环的情况下，Ｙ和Ｚ都是Ｃ（碳），都是Ｎ或一个是Ｎ另一个是Ｃ，或者２）当环结构是非线性６，６（５或６）元三环时，Ｙ和Ｚ中的一个是Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ，而Ｙ和Ｚ中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者３）当环结构是稠合的６，５（５或６）元三环时，则Ｙ和Ｚ中的一个是Ｎ、Ｏ或Ｓ，而Ｙ或Ｚ中的另一个只是两个芳香环间的键；Ａ、Ｂ、Ｄ和Ｅ可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者Ａ－Ｅ中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单一杂原子即Ｎ、Ｏ或Ｓ，在这种情况下两个剩余原子之一必须是碳，另一个可为碳或氮；Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ或ＮＲ↑［９］，从而Ｒ↑［９］＝低级烷基（１－４个碳原子）、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、低级烷氧基（１－４个碳原子）或低级单烷基氨基（１－４个碳原子）；ｍ＝０－３，且Ａｒ是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、＊唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抑制表皮生长因子受体及相关受体，特别是其酪氨酸激酶活性的三环芳香杂环化合物。
技术介绍
总地说来肿瘤是一种细胞内信号系统，或信号转导机制的疾病。细胞从许多细胞外来源接受指令，指导其增殖或不增殖。信号转导系统的作用是在细胞表面上接受这些和其他一些信号，使之进入细胞内，并使信号通向核、细胞骨架、以及蛋白质传输和合成机构。肿瘤的最常见原因是当这些蛋白质发生突变时而出现的一系列缺陷，或者是由于细胞中蛋白质量的调节缺陷而致使其产生过多或过少。最通常的是，细胞中有导致组成型状态的关键性损伤，从而细胞核接受了一个此时并不真正存在的信号而发生增殖。这种情况可通过多种不同的机制发生。有时细胞可能在其不应产生时开始产生其自身受体的真实生长因子，此即所谓的自分泌环机制。对细胞表面受体的突变(其通常借助酪氨酸激酶向细胞内发送信号)，可能在没有配体的情况下导致激酶活化，并传递一个并不真正存在的信号。另外，可在细胞表面上过量表达许多表面激酶，而导致对弱信号的不适当的强反应。细胞内有许多不同水平的突变或过表达可能使细胞中同样的乱真信号升高，并且有许多其他类型的信号发生缺陷卷入肿瘤发生过程。本专利技术涉及由上述三种机制引起的，并牵涉到表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族(EGFR)之细胞表面受体的肿瘤。该家族由EGF受体(也称为Erb-B1)、Erb-B2受体，及其组成性活性癌蛋白质突变体Neu、Erb-B3受体和Erb-B4受体组成。另外，还可用本专利技术的下述化合物处理通过EGF受体家族的成员激发的其他生物学过程。EGFR具有其两种最重要的配体，即表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGF-α)。这些受体似乎在成年人体内只有很小的功能，但其显然卷入大部分肿瘤，特别是结肠和乳腺癌的发病过程。密切相关的Erb-B2、Erb-B3和Erb-B4受体有一个作为其主要配体Heregulins家族，并且受体的过表达和突变已明确地证明其为不良预后性乳腺癌的危险因子。另外，已证明该受体家族的所有四个成员均可与家族的其他成员形成异二聚信号发生复合物，并且证明如果在恶性肿瘤中过表达该家庭一个以上的成员即可形成协同转化能力。已表明在人恶性肿瘤中一个以上家族成员的过表达是相当常见的。目前对增殖性皮肤病牛皮癣尚没有好的治疗办法。常常使用例如氨甲蝶呤等抗肿瘤剂治疗这种疾病，但这类药都有很严重的付作用，而且以毒性限制剂量使用时并不是很有效的。由于过表达TGF-α的50％转基因小鼠都发生了牛皮癣，所以认为TGFα是牛皮癣中过量产生的主要生长因子。这一发现提示，可以优选但不是必须以局部用药方法将EGFR信号发生的良好抑制剂用作抗牛皮癣药剂。EGF是一种肾小管细胞的强有力的促细胞分裂剂。已记录到在早期阶段链佐依星(streptozoicin)诱导的糖尿病小鼠中，EGF尿分泌量和EGF mRNA含量增加四倍。此外，已发现患增殖性肾小球肾炎的病人体内增加了EGFR的表达(Roychaudnury etal.Pathology1993，25，327)。本专利技术的化合物在治疗增殖性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病中应是有用的。已报导病人的慢性胰腺炎与EGFR和TGFα表达的大量增加相关(Korc et al.，Gut 1994 35，1468)。在根据胰头增大分型的、表明患有更严重疾病的病人中，也显示有Erb-B2受体的过表达(Friess et al.，Ann.Surg.1994，220，183)。将证明本专利技术的化合物在治疗胰腺炎中是有用的。在胚泡成熟、胚泡植入子宫内膜的过程中及其他围植入过程中，子宫组织产生EGF和TGFα(Taga Nippon Sanka Fujinka GakkaiZasshi 1992，44，939)，从而提高了EGFR的水平(Brown et al.，En-docrinology 1989，124，2882)，并且可能将因发育的但未受到阻滞的胚泡的接近而被诱导产生肝素结合的EGF(Das et al.，Develop-meat1994，120.1071)。胚泡本身也有相当高水平的TGFα和EGFR表达(Adamson，Mol.Reprod.Dev.1990，27，16)。经外科手术切除体内EGF分泌的主要部位即下领腺，并用抗EGFR单克隆抗体处理之，均可因减小胚泡的成功植入而大大降低小鼠受孕率(Tsutsumi etal.，J.Endocrinolgy 1993，138，437)。因此，本专利技术的化合物应证明是具有有用的避孕性质。PCT专利申请WO92/07844(1982年5月14日公布)和WO92/14716(1992年9月3日公布)描述了在肿瘤治疗中作为肿瘤治疗剂之增效剂的2，4-二氨基喹唑啉。PCT专利申请WO92/20642(1992年11月26日公布)公开了抑制EGF和/或PDGF受体酪氨酸激酶的双单环和双二环芳基和杂芳基化合物。本专利技术的一个目的是利用有效量的三环嘧啶衍生物，特别是稠杂环嘧啶衍生物抑制表皮生长因子的促细胞分裂作用。本专利技术的另一个目的是描述作为EGF、Erb-B2和Erb-B4受体酪氨酸激酶之抑制剂的三环嘧啶衍生物，特别是稠杂环嘧啶衍生物。本专利技术的再一个目的是描述以低剂量用作EGF诱导之细胞分裂的抑制剂的三环嘧啶衍生物，特别是稠杂环嘧啶衍生物。因此这一目的又引导出具有极低细胞毒性之化合物的其他实用目的。本专利技术的再一个目的是描述可用于抑制其细胞分裂在很大程度上是由EGFR成员引起之肿瘤特别是乳腺癌的三环嘧啶衍生物，特别稠杂环嘧啶衍生物。本专利技术的再一个目的是描述具有作为EGF诱导之反应的抑制剂的长期治疗实用性的三环嘧啶衍生物。特别是稠杂环嘧啶衍生物。本专利技术的再一个目的是描述具有作为抗增殖性过度生长疾病，包括但不只限于关节炎、血管再狭窄和血管形成中滑膜血管翳侵入之治疗剂的实用性的三环嘧啶衍生物，特别是稠杂环嘧啶衍生物。这些材料的其他实用性是用于治疗胰腺炎和肾病及避孕。专利技术的概要本专利技术描述的是用有效剂量的下列结构通式的化合物或其药用盐或水合物处理需要进行这种处理的哺乳动物，借以抑制表皮生长因子的方法 其中1)在环结构是线性稠合6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)、都是N或一个是N而另一个C；或2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C、C＝N，则Y或Z中的另一个仅仅是两个芳香环间的键，或者3)当环结构是稠合6，5(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是N、O或S，于是Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环的单个杂原子，即N、O或S，在这种情况下两个其余原子之一必须是碳，并且除A和B合起来并与D和E分别是所有三个氮原子外，其他的原子可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；R1＝H或低级烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R1可以独自是连接在碳原子上的H或低级烷基，并包括在各接头上的R和S立构中心；R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】
用有效抑制剂量的下列结构式的化合物或其药用盐或水合物处理需要作这种处理的哺乳动物，以抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的方法：＊＊＊其中：１）在环结构是线性稠合的６，６（５或６）元三环的情况下，Ｙ和Ｚ都是Ｃ（碳），都是Ｎ或一个是Ｎ另一个 是Ｃ，或者２）当环结构是非线性６，６（５或６）元三环时，Ｙ和Ｚ中的一个是Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ，而Ｙ和Ｚ中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者３）当环结构是稠合的６，５（５或６）元三环时，则Ｙ和Ｚ中的一个是Ｎ、Ｏ或Ｓ，而Ｙ或Ｚ中的另一个只是两个芳香环间的键；Ａ、Ｂ、Ｄ和Ｅ可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者Ａ－Ｅ中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单一杂原子即Ｎ、Ｏ或Ｓ，在这种情况下两个剩余原子之一必须是碳，另一个可为碳或氮，但不包括Ａ和Ｂ合起来并 分别与Ｄ和Ｅ是所有三个氮原子；Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ或ＮＲ↑［９］，从而Ｒ↑［９］＝低基烷基（１－４个碳原子）、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、低级烷氧基（１－４个碳原子）或低级单烷基氨基（１－４个碳原子）；Ｒ↑［１］＝Ｈ或低级烷基；ｎ＝０、１或 ２；如果ｎ＝２，Ｒ↑［１］可以独自是连接碳原子上的Ｈ或低级烷基（１－４个碳原子），并包括在各接头上的Ｒ和Ｓ立构中心；Ｒ↑［２］是低级烷基（１－４个碳原子）、环烷基（３－８个碳原子）、低级烷基（１－４个碳原子）、环烷氧基（３－８个碳原 子）、硝基、卤素、低级全氟烷基（１－４个碳原子）、羟基、低级酰氧基（１－４个碳原子；－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ）、氨基、低级单或二烷基氨基（１－４个碳原子）、低级单或二环烷基氨基（３－８个碳原子）、羟甲基、低级酰基（１－４个碳原子，－Ｃ（Ｏ）Ｒ）、氰基、低级硫代烷基（１－４个碳原子）、低级亚磺酰烷基（１－４个碳原子）、低级磺酰烷基（１－４个碳原子）、硫代环烷基（３－８个碳原子）、亚磺酰环烷基（３－８个碳原子）、磺酰环烷基（３－８个碳原子）、巯基、低级烷氧基羰基（１－４个碳原子）、环烷氧基羰基（３－８个碳原子）、低级链烯基（２－４个碳原子）、环烯基（４－８个碳原子）、低级炔基（２－４个碳原子），或两个Ｒ↑［２］在一起可形成５－７元碳环，ｍ＝０－３，其中Ａｒ是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基 、＊唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AJ布里吉斯，WA迪尼，D佛里，A克拉克，R梅尔，GW里卡斯特勒，AM索姆普森，HDH绍瓦尔特，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]