【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种抗骨质疏松药物唑来膦酸的2-位、4-位烷基取代化合物及其制备方法。
技术介绍
1、骨质疏松症(osteoporosis)是由于骨质量和骨密度下降、骨微结构破坏、骨脆性增加，易发生骨折的全身性疾病。严重时可造成脊柱变形、骨折致残，造成患者活动受限的其引发的疼痛降低了患者的生活质量，使个人生活难以自理，给家庭和社会带来沉重负担。双膦酸盐类(bisphosphonates,bps)药物可吸附于骨骼中的羟基磷石晶体上而浓聚于骨骼中，被破骨细胞摄取后滞留在细胞浆内，竞争性抑制破骨细胞的活性，阻断病理性骨溶解，从而达到预防和治疗骨质破坏的功效。
2、唑来膦酸(zoledronate)是瑞士诺华公司研发的第三代双膦酸盐的药物。用以治疗骨质疏松，其抗骨吸收强度是第一代双膦酸盐依替膦酸钠的2万倍。此外对多种原发性恶性肿瘤都具有广泛临床疗效，且具有给药时间短、给药剂量小、疗效和患者耐受性好等优点，市场应用前景广阔。其有效成分化学结构如下所示。
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4、欧洲药典ep10.1中收录了2种双取代杂质(a、b)，并规定了相应的质量标准，其中杂质a不超过0.10％，杂质b不超过0.5％。杂质a、b是属于工艺杂质，对药品的安全性和有效性有重要影响，其化学结构如下所示。
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6、根据文献报道，目前现有的唑来膦酸合成工艺中，均以咪唑为起始原料，经过取代、水解、磷酸化反应得到，鉴于杂质对药品质量的影响，药监部门对其越来越重视，对工艺中所用起始物料的细致研究已成为药品研
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技术实现思路
1、本专利技术首次提供了一种唑来膦酸的杂质，该杂质为一种新的化合物，属于起始物料引入所形成的工艺杂质，其能够为唑来膦酸药物中毒理学提供研究基础，并为唑来膦酸药物安全性研究提供依据。
2、本专利技术所述化合物具有如下所示结构特征：r1选自h或-ch3；r2选自h或-ch3，且r1、r2不同时为h；r3选自-ch2coo-或-ch2c(oh)(po3h2)2。
3、优选的，所述化合物结构如下：
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5、本专利技术还提供所述式1化合物的制备方法，包括以下步骤：
6、(1)起始原料sm在溶剂中，在缚酸剂存在下，与溴乙酸乙酯经取代反应得到化合物i，
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8、(2)化合物i在溶剂中与溴乙酸乙酯经二次取代，得到化合物ii，
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10、(3)化合物ii通过高温水解，脱去乙醇分子，体系经萃取、浓缩、加有机溶剂析晶，得到化合物iii，
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12、(4)化合物iii在溶剂中，在亚磷酸存在下，与三氯化磷进行磷酸化反应，经盐酸溶液水解、脱色、过滤浓缩、加入甲醇得到化合物iv，
13、
14、r1选自h或-ch3；r2选自h或-ch3；且r1、r2不同时为h；r3选自-ch2coo-或-ch2c(oh)(po3h2)2。
15、步骤(4)可通过调整化合物iii、亚磷酸、三氯化磷的比例，控制产物iv，当化合物iii相对于亚磷酸过量时，产物为当亚磷酸相对于化合物iii相对于过量时，产物为本专利技术一个具体的示例如下：
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17、其中n代表化合物名称下标，为a或b。
18、下标为a，表示化合物中基团r1为甲基，基团r2为氢原子；下标为b，表示化合物中基团r1为氢原子，基团r2为甲基。
19、(1)化合物i-n的制备
20、将sm-n溶于相应溶剂后，添加缚酸剂，室温下与溴乙酸乙酯反应，反应完毕过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，回收有机相减压浓缩得化合物i-n；
21、(2)化合物ii-n的制备
22、将化合物i-n溶于相应溶剂后，升温回流下与溴乙酸乙酯反应，反应完毕过滤，淋洗滤饼后干燥，得到化合物ii-n；
23、(3)化合物iii-n的制备
24、将化合物ii-n溶于水中，回流反应至原料反应完全，加入二氯甲烷萃取，收集水层，水层减压浓缩后加入有机溶剂析晶，过滤干燥得到化合物iii-n；
25、(4)化合物iv-n的制备
26、将化合物iii-n、亚磷酸溶于相应溶剂后，升温后加入三氯化磷，搅拌反应。随后倾出溶剂，向反应体系内加入浓盐酸，升温水解反应。反应完毕加入活性炭脱色，降温过滤，水层减压浓缩至干并加入甲醇搅拌析出，得到化合物iv-n。
27、(5)化合物v-n的制备
28、遵照(4)步骤操作，改变亚磷酸、三氯化磷投料当量，得到化合物v-n。
29、优选的，步骤(1)中所述的溶剂可以为甲苯、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或几种，更优选二氯甲烷。
30、优选的，步骤(1)中所述的缚酸剂可以为无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，更优选无水碳酸钾。
31、优选的，步骤(1)中所述的起始原料sm-n与溴乙酸乙酯的摩尔比为1：(0.5-1.0)，更优选1：0.9。
32、优选的，步骤(2)中所述的溶剂可以为甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种，更优选丙酮。
33、优选的，步骤(2)中所述的化合物i-n与溴乙酸乙酯的摩尔比为1：(1.0-2.0)，更优选1：1.2。
34、优选的，步骤(4)中所述的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、二甲亚砜、环丁砜中的一种或几种，更优选氯代苯。
35、优选的，步骤(4)中所述的化合物iii、亚磷酸与三氯化磷的摩尔比为1：(1.0-2.0)：(1.0-2.0)，更优选1:1.0:1.0。
36、优选的，步骤(5)中所述的化合物iii-n、亚磷酸与三氯化磷的摩尔比为1：(10-20)：(10-20)，更优选1:10:20。
37、综上所述，本专利技术的有益效果：
38、本专利技术发现了一类唑来膦酸新的杂质，该杂质能够为唑来膦酸药物中毒理学提供研究基础，并为唑来膦酸药物安全性研究提供依据。
39、本专利技术为所述唑来膦酸杂质提供一个合成方法简单，条件易控，生产安全性高、产物收率高且易于提纯、符合药典要求的杂质对照品。
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1.一种化合物，其特征在于具有式1所示结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1选自-CH3；R2选自H；或者R1选自H；R2选自-CH3。
3.一种权利要求1或2所述式1化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应步骤(1)中所述溶剂选自甲苯、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应步骤(1)中所述缚酸剂选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应步骤(1)中所述起始物料SM与溴乙酸乙酯的摩尔比为1：(0.5～1.0)。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应步骤(2)中所述溶剂选自甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应步骤(2)中所述化合物I与溴乙酸乙酯摩尔比为1：(1.0～2.0)。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应步骤(4)中所述的化合物III与亚磷酸、三氯化磷反应摩尔比为1：(1.0-2.0)：(1.0-2.0)时，R3为-CH2COO-；所述化合物III与亚磷酸、三氯化磷摩尔比为1：(10-20)：(10-20)时，R3为-CH2C(OH)(PO3H2)2。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于具有式1所示结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于r1选自-ch3；r2选自h；或者r1选自h；r2选自-ch3。
3.一种权利要求1或2所述式1化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应步骤(1)中所述溶剂选自甲苯、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应步骤(1)中所述缚酸剂选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应步骤(1)中所述起始物料sm与溴乙酸乙酯的摩尔比为1：(0.5～1.0)。
7.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱雄，丁晔，张元元，姜波，
申请(专利权)人：江苏晶立信医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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