【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、溴结构域和超末端结构域(bromodomain and extra-terminal，bet)蛋白是四个含溴结构域(brd)蛋白(brd2、brd3、brd4和brdt)的家族。所有四个成员均含有两个brd(朝向蛋白质的n末端彼此相邻)和一个超末端结构域(shi,j.等人cancer cell 25(2):210-225(2014))。每个bet蛋白中的两个brd称为溴结构域i(bdi)和溴结构域ii(bdii)。brd是一种功能性蛋白质结构域，其含有一个明确且主要为疏水性的口袋，可结合乙酰化赖氨酸残基，通常是在转录因子上(shi,j.等人cancer cell 25(2):210-225(2014))或在组蛋白的n末端尾部发现的那些残基。brd充当表观遗传调节剂，即它们在功能上改变基因活性和表达而不改变dna序列。例如，brd4将转录因子p-tefb募集到启动子，导致参与细胞周期的基因的表达改变(yang等人,mol.cell biol.28:967-976(2008))。brd2和brd3还调节生长促进基因(leroy等人,mol cell 30:51-60(2008))。因此，brd负责将乙酰化赖氨酸残基携带的信号转导为各种表型。在本领域中，bet被认为在人中普遍表达，但brdt除外，brdt通常在睾丸中表达，但也在一些癌症中表达(ekaterina b.f.等人cell j.19(增刊1):1-8(2017))。
2、bet蛋白在如myc、bcl2、fosl1、p-tefb、nfkb、糖皮质激
3、bet蛋白bdii结构域的抑制已显示会影响炎症性疾病、代谢性疾病、癌症和纤维化疾病(gilan等人,science 368,387-394(2020))、(l.m tsujikawa等人clinepigenetics.2019；11(1):102)、(e.faivre等人nature 578,306-310(2020))、(m.zhang等人cellular signalling 61(2019)20-29)。
4、能够抑制或影响bet蛋白功能的化合物具有调节基因表达和治疗至少部分由bet蛋白活性异常调节引起的疾病的潜力。据报道，几种小分子可有效抑制bet，包括二氮卓类、3,5-二甲基异噁唑类、噻唑-2-酮、重氮苯类和4-酰基吡咯类化合物(参见m.brand等人,acschem.biol.2015,10,22-39；wo2011054553；wo2011054845)。与bdi相比，能够选择性抑制bdii功能的化合物具有调节基因表达和治疗至少部分由bet蛋白活性异常调节引起的疾病的潜力，同时提供改善治疗指数的潜力。据报道，与bdi相比，几种小分子更能有效地选择性抑制bet bdii的功能，包括(by27、rvx-297、abbv744、gsk046、gsk620、gsk549(chen d.等人eur j med chem 182,2019,111633)、(wells p.s.等人proc.natl.acad.sci.u.s.a.2013,110,19754-19759)(sheppard g.s.等人j.med.chem.2020,63,10,5585-5623)、(prestona.等人j.med.chem.2020,63,17,9070-9092)、(seal j.t.等人j.med.chem.2020,63,17,9093-9126)。已经证明bdii选择性bet抑制剂相对于泛bet抑制剂具有改善的治疗指数和临床前安全性(e.faivre等人nature 578,306-310(2020))。
5、包含在4-位和/或2-位取代的6-甲基-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮部分的化合物在专利申请wo 2017177955、wo 2015081280、wo 2014206150、wo 2014206345、wo 2013097601、wo 2013097052和wo 2018130174中描述为可用于抑制bet蛋白。
6、wo 2020216779a1公开了可用于抗炎和抗癌疗法的化合物。
7、wo 2021068755公开了具有brd4抑制活性的化合物和其制备方法。
8、wo 2018195155公开了用于治疗由异常细胞信号传导介导的疾病的化合物，例如炎症性病症、癌症和肿瘤性疾病。与brd4相比，所描述的特定化合物表现出针对cbp的选择性抑制活性。
9、wo 2021003310公开了新颖的溴结构域和超末端结构域(bet)抑制剂以及使用所公开的bet抑制剂治疗疾患和疾病的治疗方法。本公开提供了新颖的bet蛋白抑制剂、它们作为药物的用途、包含它们的组合物以及它们的制备方法。
技术实现思路
1、根据第一方面，本公开提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或n-氧化物：
2、
3、其中：
4、环a独立地选自苯基、5元杂环基和6元杂环基，其中x4独立地选自碳和氮并且x5独立地选自碳和氮；
5、r1独立地选自c1-c3烷基、c1-c3氟烷基、c3-c4环烷基和4元杂环烷基；
6、r2独立地选自5元杂环基、6元杂环基和苯基，每一者任选地经1至4个r2a基团取代；
7、r2a每次出现时独立本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中Rx和Ry各自是H。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中当环A是5元杂环基时，它不是吡咯烷酮。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X4是碳。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是并且其中n1独立地是选自0、1和2的整数。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是并且其中n2独立地是选自0、1、2和3的整数。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是并且其中n3独立地是选自0、1和2的整数。
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
10.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是其中n8独立地是选自0、1、2和3的整数；并且R2b选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和4元至6元杂环基。
11.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其
12.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是其中n7独立地是选自0、1和2的整数；并且R2b选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和4元至6元杂环基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环A是苯基。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶酮。
15.如权利要求14所述的化合物，其中环A在所述氮上经1个选自C1-C4烷基、环丙基、环丁基和4元杂环烷基的基团取代。
16.如权利要求14所述的化合物，其中环A是其中R4a选自H、C1-C4烷基、环丙基和4元杂环烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R4a选自甲基、环丙基、氧杂环丁烷和氮杂环丁烷。
18.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环A是5元杂芳基。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R3是R3a。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R3a是任选地经1至3个R9基团取代的苯基。
21.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R3是OR3b。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R3b是苯基；任选地经1至3个R9基团取代。
23.如权利要求21所述的化合物，其中R3b是C0-C3亚烷基-R3d；其中R3d每次出现时独立地选自C3-C6环烷基和4元至6元杂环烷基；其中R3d任选地经1至4个R8基团取代。
24.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述根据式(I)的化合物选自：
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至24中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
26.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
27.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗选自炎症性病症、免疫病症和自身免疫病症中的一者或多者的疾病或病症。
28.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗癌症。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或n-氧化物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中rx和ry各自是h。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中当环a是5元杂环基时，它不是吡咯烷酮。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中x4是碳。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1是甲基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2是并且其中n1独立地是选自0、1和2的整数。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2是并且其中n2独立地是选自0、1、2和3的整数。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2是并且其中n3独立地是选自0、1和2的整数。
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
10.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2是其中n8独立地是选自0、1、2和3的整数；并且r2b选自h、c1-c4烷基、c3-c6环烷基和4元至6元杂环基。
11.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2是其中n13独立地是选自0、1、2、3、4和5的整数。
12.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2是其中n7独立地是选自0、1和2的整数；并且r2b选自h、c1-c4烷基、c3-c6环烷基和4元至6元杂环基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环a是苯基。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中环a是吡啶酮。
15.如权利要求14所述的化合物，其中环a在...
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