【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及ap1189((e)-n-[1-(2-硝基苯基)-1-h-吡咯-2-基亚烯丙基氨基]-胍)的药学上可接受的盐，其在低ph下溶解性高，例如在ph 1.2下具有大于10mm的溶解度，包含所述药学上可接受的盐的药物组合物，以及包含ap1189的药学上可接受的盐的固体口服制剂。
技术介绍
1、黑皮质素(mc)受体(mc1r-mc5r)是a类g蛋白偶联受体(gpcr)家族，由于其广泛的分布和所调控的生理过程的多样性，因此成为许多病况的有吸引力的治疗靶点。mc1r因其在白细胞上的表达而调控uv光诱导的皮肤晒黑和其他免疫应答。mc2r调控肾上腺上的皮质醇产生，而mc5r对外分泌腺分泌起作用。除了特定的抗炎作用外，mc3r和mc4r还对能量稳态发挥非冗余功能；而mc3r激活对关节炎症例如关节炎尤其具有保护作用，mc4r在脑部炎症中提供神经保护。因此，可以用mcr药物靶向多种病理情况，包括皮肤病况、心血管病理、关节炎症、肥胖和恶病质(cachexia)。
2、外周mc1r和mc3r可以在药理上激活以诱导抗炎作用。与其他保护性介体一样，内源性激动剂α-促黑素细胞激素(αmsh)由免疫细胞释放，以抵消促炎信号，从而防止过度的组织损伤。根据炎症消退(resolution of inflammation)的概念，靶向mc1r和mc3r的治疗剂通过模仿身体自身的保护资源发挥作用，并且可能以副作用负担较轻为特征。
3、自20世纪50年代初以来已被证明对风湿性疾病有效，促皮质素(corticotropin)或促肾上腺皮质激
4、g蛋白偶联受体药物发现中的创新方法可能有助于克服这一限制。变构调节在于分子通过与受体蛋白的独特位点(称为变构位点)结合来增强(正调节)或降低(负调节)内源性配体的作用的能力。由于在五种mcr中变构区域的保守性较低，因此预期有更高程度的选择性，并且事实上，目前正在开发mc4r的变构调节剂用于治疗肥胖。
5、另一个引起重大治疗兴趣的新兴概念是偏向激动(biased agonism)的概念。受体可以以两种独特的构象(即一种活性构象和一种非活性构象)存在的过时观念，已经被以下观念所替代：可以存在多种活性构象，每种构象都产生不同的信号，从而产生多种功能性结果。受体的激活，不是线性和静态的，而是正在作为一个高度动态和多维的过程出现，其中不同的分子可以诱导不同的活性构象，从而产生不同的作用。
6、通过使用促肾上腺皮质激素(acth)或非类固醇生成性黑皮质素肽进行的黑皮质素疗法减轻了实验性肾小球疾病中的蛋白尿和肾小球损伤，并在患有各种肾小球病(甚至是对类固醇有耐药性的那些)的患者中诱导肾病综合征的缓解。
7、在wo 2007/141343中公开了对mcr具有活性的苯基吡咯氨基胍化合物。
8、小分子ap1189((e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-亚烯丙基}-氨基胍)(或特别是n”-[(e)-[(2e)-3-[1-(-2-硝基苯基)-1-吡咯-2-基]丙-2-烯-1-亚基]氨基]胍)已被表征为受体mc1r和mc3r的偏向激动剂，其不诱导经典的camp生成，但导致erk1/2磷酸化，这是一种负责在原代巨噬细胞中引起的促胞葬作用(proefferocytic effect)的信号传导。表明ap1189减少巨噬细胞中的细胞因子释放，而ap1189在黑素细胞中没有诱导黑素生成。在体内，已表明ap1189在腹膜炎中引起抗炎作用并加速消退期(resolutionphase)，并显著降低实验性炎性关节炎中关节破坏的宏观和组织学参数。因此，ap1189是一种mc1r和mc3r的偏向双重激动剂，其具有抗炎特性，但对黑素生成没有影响。
9、药物在胃中的吸收通常在药物剂量的总吸收中起次要作用，因为胃的表面积较小，而且药物通常不会在胃中停留很长时间。此外，一些药物会在胃ph下电离，不能很好地吸收。一些药物会被胃ph降解，这会降低其吸收。因此，胃ph和胃排空速率可能影响所有口服药物的利用度和暴露量。
10、ap1189对肾脏疾病imn(特发性膜性肾病(idiopathic membranousnephropathy))、与甲氨蝶呤(mtx)联合治疗类风湿性关节炎以及covid19患者的急性呼吸窘迫综合征(ards)的功效目前正在临床试验中进行研究。目前在临床上使用的制剂是包含碱性赋形剂的混悬剂，更早的是肠溶包衣片制剂(靶向小肠)。肠溶包衣片剂表现出次优吸收(suboptimal absorption)和低生物利用度。
技术实现思路
1、为了避免在低ph(包括胃隔室的低ph)下的降解，ap1189被配制成肠溶包衣片剂，后来被配制成碱性混悬剂。现在已经证明ap1189的一组药学上可接受的盐在低ph下(包括在模拟胃ph的ph 1.2下)是高度可溶的。例如，ap1189的乙酸盐和琥珀酸盐形式在低ph下出乎意料地高度可溶，而其他盐形式在低ph下没有表现出如此高的溶解度(例如，ap1189的甲苯磺酸盐形式)。
2、因此，基于这一发现，现在已经证明，ap1189的某些药学上可接受的盐，包括其乙酸盐和琥珀酸盐形式的ap1189，不需要保护免受低ph(包括胃隔室的低ph)的影响，例如在先前的肠溶包衣片剂和目前的碱性混悬剂中所尝试的。相反，现在已经证明，与肠溶包衣片剂相比，速释固体口服制剂具有更好的生物利用度，并且优于ap1189及其药学上可接受的盐的碱性混悬剂，或与之相当，所述盐在低ph下高度可溶。在低ph(例如，在ph 1.2)下的高溶解度有利于口服摄入后在胃隔室中的快速释放和吸收。
3、将ap1189及其药学上可接受的盐配制在靶向胃隔室的固体口服制剂中在改善生物利用度和暴露量以及提供施用方便性方面优于目前可用的制剂。
4、本公开的一个方面是提供ap1189((e)-n-[1-(2-硝基苯基)-1-h-吡咯-2-基-亚烯丙基氨基]-胍)的药学上可接受的盐，包括其互变异构体和立体异构体形式，其中所述药学上可接受的盐在低ph下具有高溶解度。
5、在一些实施方式中，ap1189的药学上可接受的盐在胃ph下，例如在约0.5至3.5的ph下，例如在约1.2的ph下具有高溶解度。
6、在一些实施方式中，ap1189的所述药学上可接受的盐在ph 1.2下的溶解度为至少10mm，例如在ph 1.2下的溶解度为至少12mm，例如在ph 1.2下的溶解度为至少15mm，例如在ph 1.2下的溶解度为至少20mm本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的AP1189((E)-N-[1-(2-硝基苯基)-1-H-吡咯-2-基-亚烯丙基氨基]-胍)的药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在胃pH下具有高溶解度。
3.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在pH为约1至3，例如在约pH 0.5至3.5；例如pH为约0.5至1，例如pH为约1至1.5，例如pH为约1.5至2，例如pH为约2至2.5，例如pH为约2.5至3，例如pH为约3至3.5的情况下具有高溶解度。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在pH为约1.2的情况下具有高溶解度。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在pH 1.2下具有高溶解度。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述AP1189的药学上可接受的盐的溶解度在pH 1.2下为至少10mM，例如在pH 1.2下为至少11mM，例如在pH 1.2下为至少12mM，例如在pH 1.2下为至少13mM，例如在pH 1.2
7.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述AP1189的药学上可接受的盐的溶解度在pH 1-3下为至少10mM，例如在pH0.5-3.5下为至少10mM；例如溶解度在pH 1.2下为至少10mM。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述AP1189的药学上可接受的盐的溶解度在pH 1-3下为至少15mM，例如在pH0.5-3.5下为至少15mM；例如溶解度在pH 1.2下为至少15mM。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述AP1189的药学上可接受的盐的溶解度在pH 1-3下为≥15mM至<50mM，例如在pH 0.5-3.5下为≥15mM至<50mM；例如溶解度在pH 1.2下为≥15mM至<50mM。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述AP1189的药学上可接受的盐的溶解度在pH 1-3下为≥50mM，例如在pH0.5-3.5下为≥50mM；例如溶解度在pH1.2下为≥50mM。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述AP1189的药学上可接受的盐的溶解度在pH 1.2下为至少25mg/mL，例如在pH 1.2下为至少50mg/mL，例如在pH 1.2下为至少75mg/mL，例如在pH 1.2下为至少100mg/mL，例如在pH 1.2下为至少125mg/mL，例如在pH 1.2下为至少150mg/mL，例如在pH 1.2下为至少175mg/mL，例如在pH 1.2下为至少200mg/mL。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在低pH、例如pH1.2下具有比AP1189富马酸盐和/或AP1189甲苯磺酸盐和/或AP1189萘二磺酸盐和/或AP1189乙磺酸盐和/或AP1189乙二磺酸盐和/或AP1189环磺酸盐和/或AP1189草酸盐和/或AP1189(+)-樟脑-10-磺酸盐更高的溶解度。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在低pH、例如pH1.2下具有比AP1...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i所示的ap1189((e)-n-[1-(2-硝基苯基)-1-h-吡咯-2-基-亚烯丙基氨基]-胍)的药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在胃ph下具有高溶解度。
3.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在ph为约1至3，例如在约ph 0.5至3.5；例如ph为约0.5至1，例如ph为约1至1.5，例如ph为约1.5至2，例如ph为约2至2.5，例如ph为约2.5至3，例如ph为约3至3.5的情况下具有高溶解度。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在ph为约1.2的情况下具有高溶解度。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在ph 1.2下具有高溶解度。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1.2下为至少10mm，例如在ph 1.2下为至少11mm，例如在ph 1.2下为至少12mm，例如在ph 1.2下为至少13mm，例如在ph 1.2下为至少14mm，例如在ph 1.2下为至少15mm，例如在ph 1.2下为至少16mm，例如在ph 1.2下为至少17mm，例如在ph 1.2下为至少18mm，例如在ph 1.2下为至少19mm，例如在ph 1.2下为至少20mm，例如在ph 1.2下为至少25mm，例如在ph 1.2下为至少30mm，例如在ph 1.2下为至少35mm，例如在ph 1.2下为至少40mm，例如在ph1.2下为至少50mm，例如在ph 1.2下为至少60mm，例如在ph 1.2下为至少70mm，例如在ph 1.2下为至少80mm，例如在ph 1.2下为至少90mm，例如在ph 1.2下为至少100mm，例如在ph 1.2下为至少110mm，例如在ph 1.2下为至少120mm，例如在ph 1.2下为至少130mm，例如在ph 1.2下为至少140mm，例如在ph 1.2下为至少150mm，例如在ph 1.2下为至少175mm，例如在ph 1.2下为至少200mm，例如在ph 1.2下为至少250mm，例如在ph 1.2下为至少300mm，例如在ph 1.2下为至少350mm，例如在ph 1.2下为至少400mm，例如在ph 1.2下为至少450mm，例如在ph1.2下为至少500mm，例如在ph 1.2下为至少550mm。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1-3下为至少10mm，例如在ph0.5-3.5下为至少10mm；例如溶解度在ph 1.2下为至少10mm。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1-3下为至少15mm，例如在ph0.5-3.5下为至少15mm；例如溶解度在ph 1.2下为至少15mm。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1-3下为≥15mm至<50mm，例如在ph 0.5-3.5下为≥15mm至<50mm；例如溶解度在ph 1.2下为≥15mm至<50mm。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1-3下为≥50mm，例如在ph0.5-3.5下为≥50mm；例如溶解度在ph1.2下为≥50mm。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1.2下为至少25mg/ml，例如在ph 1.2下为至少50mg/ml，例如在ph 1.2下为至少75mg/ml，例如在ph 1.2下为至少100mg/ml，例如在ph 1.2下为至少125mg/ml，例如在ph 1.2下为至少150mg/ml，例如在ph 1.2下为至少175mg/ml，例如在ph 1.2下为至少200mg/ml。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在低ph、例如ph1.2下具有比ap1189富马酸盐和/或ap1189甲苯磺酸盐和/或ap1189萘二磺酸盐和/或ap1189乙磺酸盐和/或ap1189乙二磺酸盐和/或ap1189环磺酸盐和/或ap1189草酸盐和/或ap1189(+)-樟脑-10-磺酸盐更高的溶解度。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐在低ph、例如ph1.2下具有比ap1189甲苯磺酸盐更高的溶解度。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述ap1189的药学上可接受的盐选自：
15.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述ap1189的药学上可接受的盐选自：
16.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是式ii所示的ap1189乙酸盐((e)-n-[1-(2-硝基苯基)-1-h-吡咯-2-基-亚烯丙基氨基]-胍乙酸盐)：
17.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中ap1189乙酸盐的溶解度在ph 1.2下为至少50mm，例如在ph 1.2下为至少60mm，例如在ph 1.2下为至少70mm，例如在ph 1.2下为至少80mm，例如在ph1.2下为至少90mm，例如在ph 1.2下为至少100mm，例如在ph 1.2下为至少110mm，例如在ph 1.2下为至少120mm，例如在ph 1.2下为至少130mm，例如在ph 1.2下为至少140mm，例如在ph 1.2下为至少150mm，例如在ph 1.2下为至少175mm，例如在ph 1.2下为至少200mm，例如在ph1.2下为至少250mm，例如在ph 1.2下为至少300mm，例如在ph 1.2下为至少350mm，例如在ph 1.2下为至少400mm，例如在ph 1.2下为至少450mm，例如在ph 1.2下为至少500mm，例如在ph 1.2下为至少550mm，例如在ph 1.2下为至少600mm。
18.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中ap1189乙酸盐的溶解度在ph 1.2下为约617mm±200mm，例如在ph 1.2下为617mm±100mm，例如在ph 1.2下为617mm±50mm。
19.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中ap1189乙酸盐的溶解度在ph 1.2下为至少25mg/ml，例如在ph 1.2下为至少50mg/ml，例如在ph 1.2下为至少75mg/ml，例如在ph 1.2下为至少100mg/ml，例如在ph 1.2下为至少125mg/ml，例如在ph1.2下为至少150mg/ml，例如在ph 1.2下为至少175mg/ml，例如在ph 1.2下为至少200mg/ml。
20.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中ap1189乙酸盐的溶解度在ph 1.2下为223mg/ml±100mg/ml，例如在ph 1.2下为223mg/ml±75mg/ml，例如在ph1.2下为223mg/ml±50mg/ml，例如在ph 1.2下为223mg/ml±25mg/ml。
21.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是式iii所示的ap1189琥珀酸盐((e)-n-[1-(2-硝基苯基)-1-h-吡咯-2-基-亚烯丙基氨基]-胍琥珀酸盐)：
22.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中ap1189琥珀酸盐的溶解度在ph 1.2下为至少20mm，例如在ph 1.2下为至少30mm，例如在ph 1.2下为至少35mm，例如在ph 1.2下为至少40mm，例如在ph 1.2下为至少50mm，例如在ph 1.2下为至少60mm，例如在ph 1.2下为至少70mm，例如在ph 1.2下为至少80mm，例如在ph 1.2下为至少90mm，例如在ph 1.2下为至少100mm，例如在ph 1.2下为至少110mm，例如在ph 1.2下为至少120mm，例如在ph 1.2下为至少130mm，例如在ph 1.2下为至少140mm，例如在ph 1.2下为至少150mm，例如在ph 1.2下为至少175mm，例如在ph 1.2下为至少200mm，例如在ph 1.2下为至少250mm，例如在ph 1.2下为至少300mm，例如在ph 1.2下为至少350mm，例如在ph 1.2下为至少400mm，例如在ph 1.2下为至少450mm，例如在ph 1.2下为至少500mm，例如在ph 1.2下为至少550mm。
23.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中ap1189琥珀酸盐的溶解度在ph 1.2下为593mm±200mm，例如在ph 1.2下为593mm±100mm，例如在ph 1.2下为593mm±50mm。
24.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中ap1189琥珀酸盐的溶解度在ph 1.2下为至少25mg/ml，例如在ph 1.2下为至少50mg/ml，例如在ph 1.2下为至少75mg/ml，例如在ph 1.2下为至少100mg/ml，例如在ph 1.2下为至少125mg/ml，例如在ph1.2下为至少150mg/ml，例如在ph 1.2下为至少175mg/ml，例如在ph 1.2下为至少200mg/ml。
25.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐，其中ap1189琥珀酸盐的溶解度在ph 1.2下为245mg/ml±100mg/ml，例如在ph 1.2下为245mg/ml±75mg/ml，例如在ph1.2下为245mg/ml±50mg/ml，例如在ph 1.2下为245mg/ml±25mg/ml。
26.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的药物组合物和药学上可接受的载体或赋形剂的单位剂型。
28.一种口服制剂，其包含式i所示的ap1189((e)-n-[1-(2-硝基苯基)-1-h-吡咯-2-基-亚烯丙基氨基]-胍)的药学上可接受的盐：
29.根据权利要求28所述的口服制剂，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1.2下为至少10mm，例如在ph 1.2下为至少11mm，例如在ph 1.2下为至少12mm，例如在ph 1.2下为至少13mm，例如在ph1.2下为至少14mm，例如在ph 1.2下为至少15mm，例如在ph1.2下为至少16mm，例如在ph 1.2下为至少17mm，例如在ph 1.2下为至少18mm，例如在ph1.2下为至少19mm，例如在ph 1.2下为至少20mm，例如在ph1.2下为至少25mm，例如在ph 1.2下为至少30mm，例如在ph 1.2下为至少35mm，例如在ph 1.2下为至少40mm，例如在ph 1.2下为至少50mm，例如在ph 1.2下为至少60mm，例如在ph 1.2下为至少70mm，例如在ph1.2下为至少80mm，例如在ph 1.2下为至少90mm，例如在ph 1.2下为至少100mm，例如在ph 1.2下为至少110mm，例如在ph 1.2下为至少120mm，例如在ph 1.2下为至少130mm，例如在ph 1.2下为至少140mm，例如在ph 1.2下为至少150mm，例如在ph 1.2下为至少175mm，例如在ph1.2下为至少200mm，例如在ph 1.2下为至少250mm，例如在ph 1.2下为至少300mm，例如在ph 1.2下为至少350mm，例如在ph 1.2下为至少400mm，例如在ph 1.2下为至少450mm，例如在ph1.2下为至少500mm，例如在ph 1.2下为至少550mm。
30.根据权利要求28所述的口服制剂，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1-3下、例如在ph 0.5-3.5下为至少10mm；例如在ph 1.2下为至少10mm。
31.根据权利要求28所述的口服制剂，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1-3下、例如在ph 0.5-3.5下为至少15mm；例如在ph 1.2下为至少15mm。
32.根据权利要求28所述的口服制剂，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1-3下、例如在ph 0.5-3.5下为≥15mm至<50mm；例如在ph 1.2下为≥15mm至<50mm。
33.根据权利要求28所述的口服制剂，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1-3下、例如在ph 0.5-3.5下为≥50mm；例如在ph 1.2下为≥50mm。
34.根据权利要求28所述的口服制剂，其中所述ap1189的药学上可接受的盐的溶解度在ph 1.2下为至少25mg/ml，例如在ph 1.2下为至少50mg/ml，例如在ph 1.2下为至少75mg/ml，例如在ph 1.2下为至少100mg/ml，例如在ph 1.2下为至少125mg/ml，例如在ph 1.2下为至少150mg/ml，例如在ph 1.2下为至少175mg/ml，例如在ph 1.2下为至少200mg/ml。
35.根据权利要求28至34中任一项所述的口服制剂，其中所述ap1189的药学上可接受的盐选自：
36.根据权利要求28至35中任一项所述的口服制剂，其中所述ap1189的药学上可接受的盐为(e)-n-[1-(2-硝基苯基)-1-h-吡咯-2-基-亚烯丙基氨基]-胍乙酸盐，包括其互变异构体和立体异构体形式(ap1189乙酸盐)。
37.根据权利要求28至35中任一项所述的口服制剂，其中所述ap1189的药学上可接受的盐为(e)-n-[1-(2-硝基苯基)-1-h-吡咯-2-基-亚烯丙基氨基]-胍琥珀酸盐，包括其互变异构体和立体异构体形式(ap1189琥珀酸盐)。
38.根据权利要求28至37中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂将所述ap1189的药学上可接受的盐递送到胃隔室(或胃)，例如主要将所述ap1189的药学上可接受的盐递送到胃隔室。
39.根据权利要求28至38中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂在胃隔室中释放所述ap1189的药学上可接受的盐，例如主要向胃隔室释放所述ap1189的药学上可接受的盐。
40.根据权利要求28至39中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂通过速释和/或迟释在胃隔室中释放所述ap1189的药学上可接受的盐。
41.根据权利要求28至40中任一项所述的口服制剂，其中不少于约65％至约80％的所述ap1189的药学上可接受的盐溶于胃隔室中的溶液中。
42.根据权利要求28至41中任一项所述的口服制剂，其中不少于约65％、例如不少于约70％、例如不少于约75％、例如不少于约80％、例如不少于约85％、例如不少于约90％、例如不少于约95％的所述ap1189的药学上可接受的盐溶于胃隔室中的溶液中。
43.根据权利要求28至42中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂通过迟释在胃隔室中释放所述ap1189的药学上可接受的盐。
44.根据权利要求28至43中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂是胃滞留型迟释制剂，例如胃滞留型片剂。
45.根据权利要求28至44中任一项所述的口服制剂，其中所述胃滞留型片剂为胃滞留型双层片剂。
46.根据权利要求45所述的口服制剂，其中所述胃滞留型双层片剂制剂是由溶胀层和药物释放层组成的胃溶胀系统(gss)。
47.根据权利要求28至42中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂在胃隔室中速释所述ap1189的药学上可接受的盐。
48.根据权利要求28至47中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂在胃隔室中释放所述ap1189的药学上可接受的盐，以使ap1189在胃中被吸收；例如使ap1189在胃粘液层上被吸收。
49.根据权利要求28至48中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂被设计用于ap1189的胃递送和/或胃吸收。
50.根据权利要求28至49中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂是非碱性的。
51.根据权利要求28至50中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂是固体口服制剂，例如固体口服剂型。
52.根据权利要求28至51中任一项所述的口服制剂，其中所述固体口服制剂是速释固体口服制剂。
53.根据权利要求28至52中任一项所述的口服制剂，其中所述固体口服剂型是速释固体口服剂型。
54.根据权利要求28至53中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂为片剂。
55.根据权利要求28至54中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂为速释片剂。
56.根据权利要求28至55中任一项所述的口服制剂，其中不少于约65％至约80％的所述ap1189的药学上可接受的盐在约5分钟内溶于溶液中。
57.根据权利要求28至56中任一项所述的口服制剂，其中不少于约80％的所述ap1189的药学上可接受的盐在约10分钟内溶于溶液中。
58.根据权利要求28至57中任一项所述的口服制剂，其中不少于约80％的所述ap1189的药学上可接受的盐在约15分钟内溶于溶液中。
59.根据权利要求28至58中任一项所述的口服制剂，其中不少于约65％至约80％的所述ap1189的药学上可接受的盐在ph为约1至3，例如ph为约0.5至3.5；例如ph为约0.5至1，例如ph为约1至1.5，例如ph为约1.5至2，例如ph为约2至2.5，例如ph为约2.5至3，例如ph为约3至3.5的情况下在约5分钟内溶于溶液中。
60.根据权利要求28至59中任一项所述的口服制剂，其中不少于约80％的所述ap1189的药学上可接受的盐在ph为约1至3，例如ph为约0.5至3.5；例如ph为约0.5至1，例如ph为约1至1.5，例如ph为约1.5至2，例如ph为约2至2.5，例如ph为约2.5至3，例如ph为约3至3.5的情况下在约10分钟内溶于溶液中。
61.根据权利要求28至60中任一项所述的口服制剂，其中不少于约65％至约80％的所述ap1189的药学上可接受的盐在约5分钟内在约1.2的ph下溶于溶液中。
62.根据权利要求28至61中任一项所述的口服制剂，其中不少于约80％的所述ap1189的药学上可接受的盐在约10分钟内在约1.2的ph下溶于溶液中。
63.根据权利要求28至62中任一项所述的口服制剂，其中在专著溶出度试验中在约5分钟内释放不少于标称剂量的约65％至约80％的ap1189。
64.根据权利要求28至63中任一项所述的口服制剂，其中在专著溶出度试验中在约10分钟内释放不少于标称剂量的约80％的ap1189。
65.根据权利要求28至64中任一项所述的口服制剂，其中在专著溶出度试验中在约15分钟内释放不少于标称剂量的约80％的ap1189。
66.根据权利要求28至65中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂的崩解时间为1/2分钟至10分钟，例如1/2分钟至1分钟，例如1分钟至2分钟，例如2分钟至3分钟，例如3分钟至4分钟，例如4分钟至5分钟，例如5分钟至6分钟，例如6分钟至7分钟，例如7分钟至8分钟，例如8分钟至9分钟，例如9分钟至10分钟。
67.根据权利要求28至66中任一项所述的口服制剂，其中tmax为给药后约1小时至6小时，例如给药后约1小时至4小时，例如给药后约1小时至3小时，例如给药后约1小时至2小时。
68.根据权利要求28至67中任一项所述的口服制剂，其中tmax为给药后约6小时，例如给药后约5小时，例如给药后约4小时，例如给药后约3小时，例如给药后约2.5小时，例如给药后约2小时，例如给药后约1小...
【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·伯森，托马斯·恩格尔布雷希特·诺克尔德·约纳森，本特·霍嘉德，
申请(专利权)人：西奈克制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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