【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药制剂领域，具体涉及一种硫杂环脂肪酸的注射液。
技术介绍
1、硫辛酸，其化学名称为(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸，分子式为c8h14o2s2，分子量为206.33，是由reed氏首次从猪肝中分离出来的天然产物，为丙酮酸和三羧酸循环中α-酮戊二酸的氧化脱羧反应的辅酶因子。硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性，可以被运输到身体大部分组织内发挥作用。
2、
3、硫辛酸被大量应用于治疗糖尿病的神经病变上。离体试验显示本品可以降低神经组织的脂质氧化现象，可能阻止蛋白质的糖基化作用；且可抑制醛糖还原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，所以硫辛酸可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变。
4、目前硫辛酸在国内外广泛应用，最早的上市药物硫辛酸源于德国，在欧洲，硫辛酸针剂是唯一被确认的并已上市的治疗糖尿病多发性微循环病变的药物；在我国，该药于2000年批准进口。2009年11月，国家新版医保目录首次收录了α-硫辛酸注射剂为调节血糖的医保乙类药物。
5、随着硫辛酸在临床的广泛应用，对其不良反应的报告也逐渐增多。临床应用中，硫辛酸注射液的不良反应比较常见，达到10％左右，多表现为输注部位疼痛、静脉炎、手臂酸胀、头晕、头疼、针刺样疼痛等。因此，研究如何降低硫辛酸的不良反应发生率，减小不良反应的严重程度，是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
6、此外，硫辛酸在水中溶解度小，且具有热不稳定性，温度过高时，可能会被热分解，产生较高的杂质，从而影响其生
7、因此，需要建立一种能够克服硫辛酸热不稳定性的处方，以及相对简便可实现的制备方法，提高硫辛酸注射液的热稳定性，并减小其不良反应的发生率。
技术实现思路
1、本专利技术对硫辛酸进行了大量研究，首次发现，在生产和贮存过程中，硫杂环脂肪酸(硫辛酸)制剂中会产生硫辛酸聚合物(含通式1结构分子和式2结构分子)。并进一步发现硫辛酸聚合物不仅会降低硫辛酸制剂的药效，也会在一定程度上增加硫辛酸制剂在体内的毒性。所述的硫辛酸聚合物包括各种含如式1、式2结构的分子。
2、式1：
3、其中n为2～10的整数；
4、式2：
5、
6、因此，需要控制硫辛酸制剂中有关物质的量来提高其药效及使用安全性。
7、一方面，基于以上目的，本专利技术提供一种硫杂环脂肪酸制剂，含有硫辛酸、药学上可接受的辅料和硫辛酸聚合物(含有通式1结构的分子和式2结构的分子，如其盐或水合物)，其中，硫辛酸聚合物的一种或几种的质量体积百分含量不高于0.01～0.2％(w/v)。
8、一个优选的方案，所述硫杂环脂肪酸制剂为硫辛酸注射液，含有硫辛酸，助溶剂组分，其特征在于，所述硫辛酸注射液中，还含有硫辛酸聚合物，其中，硫辛酸聚合物为含有通式1结构的分子和式2结构的分子(如其盐或水合物)，优选为通式1中n为2-10的分子和式2结构的分子，更优选为通式1中n为2-4的分子和式2结构的分子，即硫辛酸二聚体(c16h28o4s4)、三聚体(c24h42o6s6)和四聚体(c32h56o8s8)，硫辛酸聚合物总量不高于0.1％(w/v)，优选不高于0.01％，更优选不高于0.001％。
9、优选的，硫辛酸与硫辛酸聚合物的含量之比不低于25︰1，优选的含量之比不低于150︰1，更优选的含量之比不低于1500︰1。
10、所述硫杂环脂肪酸注射液中，硫辛酸含量(w/v)不低于1％，优选含量2～10％，更优选含量为2.5％。
11、所述硫杂环脂肪酸注射液中，助溶剂组分含量(w/v)不低于0.1％，优选含量不低于0.5％，更优选的含量为0.5-0.8％。
12、优选的，所述药学上可接受的辅料可以为助溶剂、等渗调节剂、缓冲盐、抗氧化剂中的一种或几种。
13、所述助溶剂选自乙二胺、氨丁三醇或葡甲胺的一种或几种的组合。
14、进一步地，所述硫杂环脂肪酸注射液中还可以含有药学上可接受的等渗调节剂，所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、果糖、磷酸盐、枸橼酸盐、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇的一种或几种的组合。
15、进一步地，所述硫杂环脂肪酸注射液中还可以含有药学上可接受的缓冲盐，所述缓冲盐选自如枸橼酸盐、磷酸盐、碳酸盐等的一种或几种的组合。
16、进一步地，所述硫杂环脂肪酸注射液中还可以含有药学上可接受的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自如半胱氨酸、亚硫酸氢钠、甘氨酸、亚硫酸钠等的一种或几种的组合。
17、本专利技术还公开了上述制备硫杂环脂肪酸注射液的方法，其步骤包括：
18、(1)预处理：注射用水充氮脱氧，检测水中含氧量合格(水中含氧量<1.0mg/l)；量取配液总量80-95％的注射用水；
19、(2)称量：按处方量称取硫辛酸，按处方量称取助溶剂、硫辛酸聚合物；
20、(3)加助溶剂：按约95％处方量加入助溶剂，搅拌均匀；
21、(4)加原料：在继续搅拌(100r/min-500r/min)状态下缓慢加入处方量硫辛酸及硫辛酸聚合物，搅拌均匀；
22、(5)加辅料：根据需要加入处方量等渗调节剂、缓冲盐、抗氧化剂；
23、(6)调节药液ph值：用剩余处方量的助溶剂调节ph值至8.2～8.4；
24、(7)稀配：补充注射用水至全量，搅拌20-40分钟；
25、(8)过滤：经0.45μm粗滤过滤器和两道0.2μm微孔过滤器过滤至灌封步骤，配制开始到灌装开始的时限为3-5小时内；
26、(9)灌封：检测中间产品，含量97.0-103.0％、ph值8.2～8.4为合格产品，将检测合格的中间产品药液灌装，灌封开始到灌封结束的时限为12小时内；(10)充氮、封口、灭菌：121℃湿热灭菌15-30min。采用上述的制备方法，可以有效降低注射液在储存过程中硫辛酸聚合物的产生。
27、另一方面，本专利技术还提供了一种硫辛酸的制备方法，其步骤包括：(1)硫化钠溶液的配置；(2)硫辛酸乙酯的合成；(3)硫辛酸乙酯的水解；(4)硫辛酸钠的酸化；(5)硫辛酸粗品的纯化。
28、具体的，步骤(1)为，将20重量份的硫化钠溶于80-120重量份纯化水中，在35℃-45℃溶解，配制成硫化钠溶液；步骤(2)为，在100-200重量份的水溶剂中加入6,8-二氯辛酸乙酯20-80份、硫磺5-10份、四丁基溴化铵2-5份，升温至85-86℃，将步骤(1)得到的硫化钠溶液缓慢加入到此水溶液中。加入硫化钠溶液后，继续反应3-5小时；反应结束后，降温到60-65℃，静止约60分钟，分层，即得到硫辛酸乙酯；步骤(3)为，在水溶剂中加入硫辛酸乙酯，再加入20-25份氢氧化钠和1-3份四本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于含有硫辛酸、药学上可接受的辅料和硫辛酸聚合物，所述硫辛酸聚合物具有如下结构：
2.根据权利要求1所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于所述硫辛酸聚合物为：
3.根据权利要求1所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于：硫辛酸聚合物质量体积百分含量不高于0.01％。
4.根据权利要求1所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于：硫辛酸聚合物质量体积百分含量不高于0.001％。
5.根据权利要求1所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于：硫辛酸与硫辛酸聚合物的含量之比不低于25︰1。
6.根据权利要求5所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于：硫辛酸与硫辛酸聚合物的含量之比不低于150︰1。
7.根据权利要求1所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于：所述制剂为注射液，包括硫辛酸、助溶剂、溶剂和硫辛酸聚合物，所述硫辛酸质量体积百分含量不低于1％，助溶剂质量体积百分含量不低于0.1％。
8.根据权利要求7所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于：所述溶剂为水，助溶剂选自乙二胺、氨丁三醇或葡甲胺中的一种或几种。<...
【技术特征摘要】
1.一种硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于含有硫辛酸、药学上可接受的辅料和硫辛酸聚合物，所述硫辛酸聚合物具有如下结构：
2.根据权利要求1所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于所述硫辛酸聚合物为：
3.根据权利要求1所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于：硫辛酸聚合物质量体积百分含量不高于0.01％。
4.根据权利要求1所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于：硫辛酸聚合物质量体积百分含量不高于0.001％。
5.根据权利要求1所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于：硫辛酸与硫辛酸聚合物的含量之比不低于25︰1。
6.根据权利要求5所述的硫杂环脂肪酸制剂，其特征在于：硫辛酸与硫辛酸聚合物的含量之比不低于150︰1。
7.根据权利要求1所述的硫杂环脂肪酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：操锋，郑磊，程芳，
申请(专利权)人：江苏晶立信医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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