一类具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物的制备及其在防治心血管疾病的应用制造技术

本发明专利技术涉及式(I)：具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物的制备及其在防治心血管类疾病的应用，其中X的定义见说明书。本发明专利技术提供的式(I)化合物是结合了传统中药丹参的主要活性成分丹参酮IIA和传统中药黄杨宁的主要活性成分环维黄杨星D，经现代药物分子设计，既保留了丹参酮IIA和环维黄杨星D在防治心血管类疾病的药效，又规避了丹参酮IIA的低溶解性和传统中药黄杨宁中有效成分环维黄杨星D纯度不足的缺点。式(I)化合物可作为潜在的防治心血管类疾病治疗药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物的制备及其在防治心血管类疾病的应用。该类化合物是结合了传统中药丹参的主要活性成分丹参酮IIA和传统中药黄杨宁的主要活性成分环维黄杨星D，经现代药物分子设计，既保留了丹参酮IIA和环维黄杨星D在防治心血管类疾病的药效，又规避了丹参酮IIA的低溶解性和传统中药黄杨宁中有效成分环维黄杨星D纯度不足的缺点。
技术介绍
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，被收录于《神农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肾炎、肾病综合征、肾功能不全等。但是丹参酮IIA不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低。因此，将丹参酮IIA进行结构改造和修饰，增加其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是充分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮IIA磺酸钠，通过在丹参酮IIA上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的pH值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦。且由于本身的稳定性较差，药品放置过程中容易脱磺酸基，形成丹参酮IIA，在注射剂中析出。“黄杨宁片”是南京小营制药厂于上世纪七十年代起，从民间治疗“风心病”验方挖掘而来，并研究开发成功的品种，已经从最初的江苏省药品标准(1982年)，上升为卫生部药品标准(1998年)，到现在成为《中国药典》一部收载品种。目前是临床用于治疗心血管疾病的首选药物之一，深受广大医生和患者的肯定与欢迎。环维黄杨星D是一类甾体化合物，是从黄杨科植物小叶黄杨(Buxus microphylla Sieb.Et Zucc.Var.Sinica Rehd.Et Wils.)及其同属无中提取分离的具有心血管活性作用的纯天然化合物，也是中药“黄杨宁”的主要有效成分，其结构如下所示：“黄杨宁片”的原料是从小叶黄杨及其同属植物中提取的有效生物碱成分，自上市以来，一直存在成分不明确，主要有效成分偏低的问题，如：“国家药典委员会2010年版《中国药典》品种补充通知”要求：“建立HPLC含量测定方法，应规定环维黄杨星D的含量不低于90.0％，且与其他黄杨生物碱的总和不得少于99.0％，并对其他黄杨生物碱进行指认。”药理实验及临床应用研究表明，环维黄杨星D使用范围较窄，且水溶性较差。以环维黄杨星D化合物母核为基础进行衍生化，进一步提高生物利用度的单一化合物分子研究是现代药物化学研究的方向。
技术实现思路
如式(I)所述的具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物及其药学上可接受的盐，其中：X选自：键，CH2，CO，SO2；优选具有如下结构的化合物：本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐；所述盐为盐酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐，水杨酸盐，乙酰水杨酸盐等。一种制剂，其特征为活性成份为所述的化合物，所述剂型为片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂以及注射剂或其他临床可以接受的适宜剂型。本专利技术还提供了式(I)化合物的制备方法，其特征是通过环维黄杨星D，以有机或无机碱做束酸剂，辅以相应的金属(铜，钯等)催化剂，与官能团化的丹参酮IIA反应，得到具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物。化合物A的合成路线如下：化合物A的合成通过第一步丹参酮IIA的溴化反应，然后与环维黄杨星D在金属催化下的氨基偶联反应得到化合物A。化合物B的合成路线如下：化合物B的合成通过第一步将丹参酮IIA，环维黄杨星D在甲醛溶液及相关还原剂的作用下进行还原-氨化反应一步反应获得化合物B。化合物C的合成路线如下：化合物C的合成通过第一步将丹参酮IIA与DMF，三氯氧磷作用下得到醛基化的丹参酮IIA，然后在高锰酸钾水溶液中氧化得到丹参酮IIA甲酸，最后与环维黄杨星D在碱的作用下进行酰胺化反应获得目标化合物C。化合物D的合成路线如下：化合物D的合成通过第一步将丹参酮IIA与氯磺酸反应得到丹参酮IIA磺酰氯，然后与环维黄杨星D在碱的作用下进行酰胺化反应获得目标化合物D。本专利技术所述的制备方法中，“偶联”采用有机合成中公知的Mutsunobu反应偶联试剂，包括但不仅限于，偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯；所述“还原胺化”采用有机合成中公知的还原剂，包括但不仅限于硼氢化钠，硼氢化锂，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠等。所述“溴化”采用有机合成中公知的常用溴化剂，包括但不仅限于，N-溴代丁二酰亚胺、溴水、单质溴；所述“碱”采用有机合成中公知的有机碱或无机碱，包括但不仅限于，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺、N，N-二甲基
吡啶等；所述“过渡金属”采用有机合成中公知的过渡金属催化剂，但不仅限于，双(三苯基膦)-二氯化钯、四(三苯基膦)钯、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、醋酸钯等。所述盐为药学上可接受的有机酸盐、无机酸盐，有机碱盐和无机碱盐。优选盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、甲酸盐、甲烷磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐，苹果酸盐，枸橼酸盐，乙酰水杨酸盐等。本专利技术所示式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物，例如人类，所用制剂包括但不仅限于口服制剂、注射剂(静脉、肌肉或皮下)、直肠以及局部给药制剂(如栓剂、乳膏剂、软膏、搽剂、透皮制剂和滴剂等)。本专利技术所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等。在这些固体制剂中，本专利技术式(I)化合物为活性成分，与一种或多种惰性辅料混合，如稀释剂，包括但不仅限于微晶纤维素102、淀粉、玉米淀粉、甘露醇、乳糖等；粘合剂，包括但不仅限于羟甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、琼脂、淀粉等；润滑剂，包括但不仅限于滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。本专利技术所述注射剂包括生理上可接受的无菌含水或无水溶液，如水针和大输液，以及可重溶的冻干粉针，所用辅料包括水、甘露醇、多元醇，磷酸氢钙等。丹参酮类化合物的溶解度一直是困扰此类化合物临床使用的一大障碍。市售的丹参酮磺酸钠虽然改善了溶解度，但在光照下容易降解，降低了产品的稳定性；另外，由于磺酸基团的强酸性，造成患者注射部位刺激增加，降低了患者的给药依从性。本专利技术所述化合物的水溶性相比丹参酮IIA有较大改善，化合物A-D的水溶性均大于5mg/mL。同时避免使用强酸性基团，消除了刺激性的潜在风险，并且仍然保持新化合物的活性。将本专利技术所述化合物进行小鼠耐缺氧实验，实验结果表明本专利技术化合物对于防治心血管类相关疾病有良好的应用。具体实施方式实施例1：9β，19-环-16α-羟基-4，4，13，14-四甲基-3-甲基氨基-17-【1-(丹参酮IIA基)氨基】乙基孕甾烷(A)的制备步骤一：溴代丹参酮IIA化合物A-1的合成在烧瓶中加入化合物丹参本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式(I)所述的具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物及其药学上可接受的盐，其中：X选自：键，CH2，C(O)，SO2。

【技术特征摘要】
1.如式(I)所述的具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物及其药学上可接受的盐，其中：X选自：键，CH2，C(O)，SO2。2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X等于键时的化合物结构A：3.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自“CH2”时的化合物结构B：4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自“C(O)”时的化合物结构C：5.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自“SO2”时的化合物结构D：6.权利要求1-5所述之一化合物或其药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡苹，
申请(专利权)人：北京健峤医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11