用于防治肺纤维化的隐丹参酮类及其应用制造技术

本发明专利技术涉及药物技术领域，具体来说是一种用于防治肺纤维化的隐丹参酮类及其应用，隐丹参酮（Ⅰ）隐丹参酮是从植物丹参根部提取的醌类二萜，现代药理研究表明隐丹参酮具有抑菌作用、抗炎作用、类激素样药理作用，临床用于治疗心肌纤维化、肺部急性损伤、关节炎；可用于用于预防或/和治疗肺纤维化疾病药物，也可用于制备降低肺纤维化大鼠体重、肺系数、组织内羟脯氨酸含量药物，可用于制备降低肺泡灌洗液中IL‑1β、IL‑6、TNF‑α 含量药物和制备影响大鼠肺纤维化组织病理结构药物。（Ⅰ）

Salvia miltiorrhiza ketone for preventing and treating pulmonary fibrosis and application thereof

The present invention relates to the technical field of medicine, in particular to a hidden for tanshinone therapy for pulmonary fibrosis and its application, cryptotanshinone (I) cryptotanshinone is a quinone terpene extracted from plant salvia root two, modern pharmacological research shows that cryptotanshinone has antibacterial activity, anti inflammatory effect, hormone like pharmacological effects clinical, for the treatment of myocardial fibrosis, acute lung injury, arthritis; can be used for the prevention and treatment of pulmonary fibrosis / drug or disease, also can be used for the preparation of reducing body weight, lung index, pulmonary fibrosis rat hydroxyproline content of drug, can be used for the preparation of IL decreased in BALF 1 beta, IL 6, TNF alpha content of the drug and preparation of drugs affecting the pathological structure of pulmonary fibrosis in rats. (I)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物
，具体来说是一种用于防治肺纤维化的隐丹参酮类及其应用。
技术介绍
肺纤维化（pulmonaryfibrosis，PF）是病因未明的慢性、进展性间质型肺炎的一种特殊类型。发病人群为50～70岁，男性多发于女性。生存率低，早期症状不明显，目前治疗主要是以缓解病情为主。肺组织分实质和间质两部分，实质是进行气体交换的场所，而间质则是肺纤维化的发生部位。过敏反应、环境颗粒、感染或机械性的损伤均可导致正常组织结构的破坏。急性受损的内皮细胞会释放炎症因子和启动抗纤溶系统凝集。同时血小板在受损部位大量聚集，形成富含纤维的凝块。在炎症阶段，趋化因子梯度会招募大量的炎症细胞如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等，它们分泌大量的细胞因子，如白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、TGF-β，促进上皮细胞向成纤维细胞以及成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，最终产生大量的细胞外基质。在纤维化阶段，细胞外基质如胶原、纤连蛋白通过整合素等细胞表面受体，介导下游信号的发生，导致肺组织的正常结构被增厚的纤维组织所填充，气体交换功能丧失和呼吸衰竭。成纤维细胞异常活化分化成肌成纤维细胞，是肺纤维化合成大量的细胞外基质（ECM）的来源。目前可能导致肺纤维化的因素主要包括自身免疫性疾病、抗肿瘤药物的使用、误服农药、各种病毒感染以及长期吸入粉尘、长期吸烟等。肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、胃食管反流病和缺血性心脏病，是肺纤维化常见的合并症。迄今为止，治疗肺纤维化的方法主要有肺移植，去除长期抗原刺激，和药物治疗。其中肺移植是终末肺阶段唯一有效的治疗方法，但由于缺乏适当的供体及免疫排斥反应，其开展受到很大的限制。而在药物治疗方面，糖皮质激素可以减轻炎症反应、抑制免疫过程，对以肺泡炎症为主的肺纤维化有着一定的帮助；但是对弥漫性肺纤维化病人疗效甚差，且长期使用糖皮质激素副作用太大。中药理肺化纤方等还处于初步发展阶段。吡啡尼酮是目前新的一种对抗纤维化治疗效果比较好的口服药物，但因其价格不菲，临床应用受限。丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参SalviamiltiorrhizaBunge的干燥根及根茎，是最常用的活血化瘀中药之一，首载于《神农本草经》，具有去瘀止痛、养血安神的功效。现代药理研究表明，丹参具有保护血管内皮细胞、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、改善微循环、保护心肌、抑制和解除血小板聚集、增加冠脉流量，提高机体耐缺氧能力，抑制胶原纤维的产生和促进纤维蛋白的降解，抗炎，抗脂质过氧化和清除自由基，以及保护肝细胞、抗肺纤维化等作用。隐丹参酮是一种从中药丹参中提取的有效成分，IUPAC命名（R）-1，2，6，7，8，9-Hexahydro-1，6，6-trimethyl-phenanthro（1，2-b）furan-10，11-dione，英文名称Cryptotanshinone，分子式C19H2003，分子量294.33；CAS号35825-57-1，物理性质：橙色粉末。溶于甲醇、乙醇、苯、乙醚，易溶于丙酮、氯仿；与浓硫酸作用显红色，在避光及非溶液状态下最稳定。熔点184-185℃，易溶于氯仿，溶于甲醇等有机溶剂，微溶于水。隐丹参酮是从植物丹参根部提取的醌类二萜，现代药理研究表明隐丹参酮具有抑菌作用、抗炎作用、类激素样药理作用，临床用于治疗心肌纤维化、肺部急性损伤、关节炎。迄今为止，未见隐丹参酮作为治疗肺纤维化的应用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：提供隐丹参酮在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中的用途，隐丹参酮通过抑制肺成纤维细胞增殖、抑制肺成纤维细胞活化、降低肺纤维化组织内羟脯氨酸含量、降低肺泡灌洗液中IL-1β、IL-6、TNF-α含量，具有防治肺纤维化的新用途。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种隐丹参酮（Ⅰ）或其药学上可接受盐或含有它们中任何一种药物组合物在制备药物中的应用；（Ⅰ）。进一步的，隐丹参酮或其药学上可接受盐用于预防或/和治疗肺纤维化疾病药物中的应用。进一步的，所述隐丹参酮在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中时，抑制肺成纤维细胞活化或增殖的浓度为5～20μM。进一步的，所述隐丹参酮在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中时，抑制人胚肺成纤维细胞纤维蛋白表达的浓度为10～20μM。进一步的，所述隐丹参酮在用于治疗SD大鼠肺纤维化时，其使用剂量范围是6～60mg/kg。进一步的，所述隐丹参酮在制备降低肺纤维化大鼠体重、肺系数、组织内羟脯氨酸含量药物中的用途。进一步的，所述隐丹参酮在制备降低肺泡灌洗液中IL-1β、IL-6、TNF-α含量药物中的用途。进一步的，所述隐丹参酮在制备影响大鼠肺纤维化组织病理结构药物中的用途。本专利技术的有益技术效果：隐丹参酮是从植物丹参根部提取的醌类二萜，现代药理研究表明隐丹参酮具有抑菌作用、抗炎作用、类激素样药理作用，临床用于治疗心肌纤维化、肺部急性损伤、关节炎；可用于用于预防或/和治疗肺纤维化疾病药物，也可用于制备降低肺纤维化大鼠体重、肺系数、组织内羟脯氨酸含量药物，可用于制备降低肺泡灌洗液中IL-1β、IL-6、TNF-α含量药物和制备影响大鼠肺纤维化组织病理结构药物。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为隐丹参酮治疗28天对大鼠肺组织病理形态变化的影响（HE染色）；图2为隐丹参酮治疗28天对大鼠肺组织病理形态变化的影响（MASSON染色）。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实验例1隐丹参酮对人胚肺成纤维细胞（HLF）细胞增殖的影响：（1）实验材料：HLF细胞购于中山大学实验动物中心。DMEM培养基（美国Gibco）、类胎牛血清（美国Hyclone）、MTT（Sigma）；（2）实验方法：5.0×103的HLF细胞加入到96孔板的板孔中，培养24h。吸出原培养液，加入含有不同浓度（2.5μM、5μM、10μM、20μM）的隐丹参酮的完全培养液，以加入不含隐丹参酮的完全培养液作为正常对照。继续培养48h，向每孔中加入20μL的含有5mg/mLMTT的磷酸盐缓冲盐水，培养4h后，吸出每孔的培养液，每孔加入200μL的二甲基亚砜（DMSO）。震荡15min，在490nm波长，检测各孔吸光度值，检测细胞活力；（3）实验结果：详见表1。隐丹参酮在3.125-100μM范围内，没有明显细胞毒性表1隐丹参酮对人胚肺成纤维细胞（HLF）增殖的细胞毒作用（`x±s）。实验例2隐丹参酮对TGF-β1刺激人胚肺成纤维细胞（HLF）细胞异常活化的影响：（1）实验材料：HLF细胞购于中山大学实验动物中心。DMEM培养基（美国Gibco）、类胎牛血清（美国Hyclone）、人转化生长因子-β1（HumanT本文档来自技高网...

【技术保护点】
隐丹参酮（Ⅰ）或其药学上可接受盐或含有它们中任何一种药物组合物在制备药物中的应用；       （Ⅰ）。

【技术特征摘要】
1.隐丹参酮（Ⅰ）或其药学上可接受盐或含有它们中任何一种药物组合物在制备药物中的应用；（Ⅰ）。2.根据权利要求1所述隐丹参酮或其药学上可接受盐用于预防或/和治疗肺纤维化疾病药物中的应用。3.根据权利要求2所述隐丹参酮或其药学上可接受盐用于预防或/和治疗肺纤维化疾病药物中的应用，其特征在于，所述隐丹参酮在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中时，抑制肺成纤维细胞活化或增殖的浓度为5～20μM。4.根据权利要求2所述隐丹参酮或其药学上可接受盐用于预防或/和治疗肺纤维化疾病药物中的应用，其特征在于，所述隐丹参酮在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中时，抑制人胚肺成纤维细胞纤维蛋白表达的浓度为10～20μM。5.根据权利要求2所述隐丹参酮或其药学上可接受盐用于预防或/...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘培庆，黄民，陈健文，卢伟婷，毕惠嫦，陈少锐，古练权，叶健涛，
申请(专利权)人：中山大学，广州中大南沙科技创新产业园有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44