一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法，通过选择合适的混合碱体系，使用1，5-二氮杂-双环[4.3.0]壬-5-烯和氢氧化钾的混合物，有效降低合成工艺中杂质的生成，避免药品存放过程中降解杂质额外产生，实现了杂质生成与降解的精准控制。杂质生成与降解的精准控制。

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及制备一类喹唑啉基丁烯酰胺抗肿瘤小分子衍生物或其药学上可接受盐的制备方法。

技术介绍

[0002]丁烯酰胺类药效团在体内可与靶点半胱氨酸的巯基发生迈克尔加成反应，使药物与靶点共价不可逆地结合。一般来说，共价药物具备更高的靶点亲和力和活性。此类结构在小分子抗肿瘤药物设计中被广泛应用，例如德国勃林格殷翰姆公司研发的式(1)化合物阿法替尼，深圳海王药业有限公司研发的式(2)化合物萘普替尼，辉瑞公司和Puma公司联合研发的式(3)化合物来那替尼。
[0003][0004]阿法替尼是一种具备丁烯酰胺药效团的口服小分子酪氨酸激酶不可逆抑制剂。该化合物的二马来酸盐，即马来酸阿法替尼，在2013年7月12日通过美国FDA的审批上市，商品名为吉泰瑞(Gilotrif)。
[0005][0006]根据勃林格殷翰姆公司公开资料(WO2005037824)显示，马来酸阿法替尼商业化的合成路线如下图所示，其中由式(4)化合物在氯化锂和碱作用下与式(5)化合物发生的Wittig-Horner-Emmons反应制备化合物(1)，即阿法替尼游离碱。然而，由化合物(1)在乙醇中与马来酸成盐直接获得原料药的成盐步骤清除杂质能力很弱。因此，化合物(1)的制备工
艺直接关系到药品最终质量的是关键步骤，特别是有关物质和稳定性需要符合化学原料药的要求。
[0007]上述专利文献中使用适宜的有机或者无机碱(例如1，5-二氮杂-双环[4.3.0]壬-5-烯(DBU)、氢氧化钠或者氢氧化钾)，具体优选使用氢氧化钾或者DBU进行反应。然而，上述反应制得的阿法替尼即使HPLC纯度达到99.4F1％，其重要的有关物质的含量却无法符合化学原料药的要求，人们不得不开发新的纯化工艺对合成产物进行精制纯化，(如中国专利文献CN105669658A，CN104402872A，CN108467389A中公开的纯化方法)。
[0008][0009]阿法替尼原料药中的杂质D和P是药品生命周期中质量风险最大的特定杂质。杂质D是由化合物(4)合成化合物(1)阿法替尼的Horner
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Wadsworth
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Emmons反应固有的副产物，属于WO2005037824中工艺产生的含量最大的杂质。于此同时，光照也可以促进阿法替尼的双键构型翻转，形成杂质D。
[0010]杂质P是阿法替尼或者马来酸阿法替尼发生分子间环合反应产生，两者在自身存放过程中也能够降解成杂质P，而加热和碱均能够独立地、显著地促进这一降解过程。杂质P在该步工艺中产生，并在后续成盐、原料药存放、制剂工艺和制剂存放中持续增加，成为药品生命周期中含量最大杂质。
[0011]根据海王医药公开专利CN105777656B和CN105777655B，萘普替尼合成参考勃林格殷翰姆报道阿法替尼的合成方法。2017至2018年，海王医药二甲苯磺酸萘普替尼获得中国和美国的药物临床试验批件。
[0012][0013]与阿法替尼类似，由化合物(6)制备萘普替尼和二甲苯磺酸萘普替尼、原料药存
放、制剂工艺和制剂存放阶段也会大量降解出萘普替尼分子间环合杂质A。在后续处方研究中，研究人员必须在处方中额外增加化学稳定剂来减缓杂质A的生成(CN106389435B)。目前未有公开资料提及异构体杂质化合物(7)。
[0014][0015]除了上述两种喹唑啉基丁烯酰胺化合物，喹啉基丁烯酰胺衍生物来那替尼也可通过活性磷酯中间体(8)制备来那替尼。同样的，在药品生产和保存过程中会产生丁烯酰胺药效团环合杂质WAY-188954(Drug Development and Industrial Pharmacy,2012,38,307)。目前未有公开资料提及异构体杂质。
[0016][0017]综上所述，上述丁烯酰胺抗肿瘤小分子衍生物药物在生产和存放中均能产生双键异构杂质和/或丁烯酰胺药效团环合杂质。例如，已知的特定杂质D和杂质P是马来酸阿法替尼游离体、原料药和制剂中质量风险最大两个杂质，而现有合成方法无法得到符合要求的原料药，需要额外开发纯化工艺，导致收率降低，污染增加，成本上升等结果。依据ICH倡导的药物杂质“避免-控制-清除”的三步走理念，有必要开发新的、适合工业化生产的制备新工艺，从源头控制有关物质生成，避免药品存放过程中降解杂质额外产生，特别是精准控制丁烯酰胺抗肿瘤小分子药物生成与降解出上述两类杂质。

技术实现思路

[0018]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种杂质可控的喹唑啉基丁烯酰胺类化合物或其药学上可接受盐的制备方法。
[0019]本专利技术技术方案如下：
[0020]一种通式(I)化合物或其药学上可接受盐的制备方法，
[0021][0022]包括下述合成步骤：
[0023]使用有机碱和无机碱的混合体系，使所得的通式(II)化合物与式(5)所示的醛发生反应，制备通式(I)化合物，其中R1＝直链或者支链的C1-6的烷基或优选乙基或R2和R3相同或不同，代表直链或者支链的C1-6的烷基，
[0024][0025]所述有机碱和无机碱的混合体系中有机碱为DBU，无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种或几种。
[0026]优选的，所述有机碱和无机碱的混合体系为DBU和氢氧化钾的混合物。
[0027]在本专利技术所述制备方法中，混合碱体系既用于中和制备化合物(5)的化学环境的盐酸，还用于拔除通式(II)化合物酰胺α位氢，推进反应。因此，混合碱总量与通式(II)的量与化合物(5)含有酸量直接相关。
[0028]所述制备方法中，通式(II)化合物与式(5)所示的醛的摩尔比为1:1至1:5，更优选为1:2～1:3。而制备和存贮化合物(5)的化学环境中的酸是化合物(5)摩尔量的2倍。因此，所述制备方法中实际混合碱的用量适当放宽为与通式(II)化合物的摩尔比为1:1至1:12，优选为1:6～1:8。
[0029]在本专利技术所述制备方法中，混合碱中有机碱和无机碱比例对控制双键异构杂质和/或丁烯酰胺环合杂质的产生有直接关系。优选的，有机碱和无机碱的摩尔比为1:1至1:130，更优选为1:3至1:70。
[0030]专利技术优点：
[0031]现有技术下(WO2005037824)中公开了使用单一的有机碱或无机碱体系——氢氧化钾或DBU用于通式(II)化合物与式(5)反应合成喹唑啉基丁烯酰胺类药物(如阿法替尼)，然而在本专利技术工艺研究中，研究人员发现单独使用氢氧化钾会导致反应中双键异构杂质(如阿法替尼杂质D)明显增多，虽然在后续处理中可以大量清除，但依然在游离体精制品和
原料药成品中存在单一杂质超标问题。单独使用DBU时，虽然反应中双键异构杂质生成明显减少，但是游离碱中DBU残留明显，工艺中难以彻底去除DBU，残留的DBU会导致产品在后续精制过程以及存放过程中丁烯酰胺环合杂质(如阿法替尼杂质P)显著增长。本专利技术在合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受盐的制备方法，使用有机碱和无机碱的混合体系，使所得的通式(II)化合物与式(5)所示的醛发生反应，制备式(I)化合物，其中R1代表直链或者支链的C1-6的烷基或R2和R3相同或不同，代表直链或者支链的C1-6的烷基，其特征在于，所述有机碱和无机碱的混合体系中有机碱为1，5-二氮杂-双环[4.3.0]壬-5-烯，无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种或几种。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R1代乙基或3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机碱和无机碱的混合体系为1，5-二氮杂-双环[4.3.0]壬-5-烯和氢氧化钾的混合物。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱雄，丁晔，李克非，田光毅，张柳泉，贾成舒，
申请(专利权)人：江苏晶立信医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：