一种阿法替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿法替尼中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)将式II化合物、硫代硫酸钠、碳酸氢钠及N，N-二甲基甲酰胺，加入到反应装置中，加热，反应完全后，热过滤，将滤液加入纯化水中，搅拌析晶，抽滤；(2)将(1)中所得滤饼经乙醇打浆，抽滤，干燥即得阿法替尼中间体(即式I化合物)。本申请提供的制备方法操作简单，工艺成熟，能够进行工业化生产，所得产品的纯度大于99.0％，收率大于85％。收率大于85％。收率大于85％。收率大于85％。

【技术实现步骤摘要】
一种阿法替尼中间体的制备方法


[0001]本申请属于医药
，具体涉及一种关键阿法替尼中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司研制的一种多靶点小分子口服药物，其能不可逆地与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。该药在2013年7月通过美国FDA的审批，之后2013年9月获得EMA批准上市，于2014年1月获得PMDA批准上市销售，商品名Gilotrif。2017年2月CFDA批准用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者的治疗。
[0003]阿法替尼(Afatinib)，化学名为(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基)-酰胺，其结构如下所示：
[0004][0005]4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-6-氨基喹唑啉是合成阿法替尼的重要中间体，其结构式如式I所示，
[0006]合成该阿法替尼中间体的方法主要由其前体化合物4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-6-硝基喹唑啉(式II)通过还原步骤得到。目前报道了多种还原方法，如专利CN201710041058.4，CN201610953511.4中公开了使用水合肼作为还原剂的方法；WO2015103456A1报道了雷尼镍/氢气的还原方法；CN201410175636.X公开了铁粉/酸的还原方法；CN201410036231.8报道了氯化镍/硼氢化钠的还原方法。但使用以上还原剂进行反应时，都有较为严重的缺陷，如水合肼有剧毒性，且浓缩时易发生爆炸，雷尼镍还原时收率不高，且易着火，铁粉还原的废渣处理使环保面临很大压力，氯化镍/硼氢化钠还原时过滤时间很长，且需柱层析等等。
[0007][0008]综上所述，现有技术中存在较多问题及不足，因此有必要专利技术一种成本较低、操作
简便、产品纯度高且适合于工业化生产用的制备方法。

技术实现思路

[0009]以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
[0010]本专利技术人开发了一种制备该阿法替尼中间体(即式I化合物)的方法，该制备方法操作简单，工艺成熟稳定，所得产品的纯度大于99.0％。
[0011]本申请提供了一种制备阿法替尼中间体(即式I化合物)的方法，其包括如下步骤：
[0012](1)将式II化合物、硫代硫酸钠、碳酸氢钠及N，N-二甲基甲酰胺，加入到反应装置中，加热，反应完全后，趁热过滤，将滤液加入纯化水中，搅拌析晶，抽滤；
[0013](2)将步骤(1)中抽滤所得滤饼经乙醇打浆，抽滤，干燥，得到阿法替尼中间体(即式I化合物)；
[0014][0015]在本申请的优选实施方案中，本申请提供了一种制备阿法替尼中间体(即式I化合物)的方法，其包括如下步骤：
[0016](1)将式II化合物、硫代硫酸钠、碳酸氢钠及N，N-二甲基甲酰胺，加入到反应装置中，加热，反应完全后，热过滤，将滤液加入纯化水中，室温搅拌析晶，抽滤；
[0017](2)将步骤(1)中抽滤所得滤饼、乙醇加入到反应装置中，加热，降温析晶，抽滤，真空干燥，得到所述阿法替尼中间体(即式I化合物)。
[0018]在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的N，N-二甲基甲酰胺与式II化合物的体积质量比为(5:1)～(15:1)(ml/g)，优选地为(8:1)～(10:1)(ml/g)。
[0019]在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的硫代硫酸钠与式II化合物的质量比为(1.2:1)～(2:1)，优选地为(1.2:1)～(1.5:1)。
[0020]在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的碳酸氢钠与式II化合物的质量比为(0.5:1)～(1:1)，优选地为(0.5:1)～(0.6:1)。
[0021]在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的反应的温度为60℃～95℃，优选地，反应的温度为70℃～75℃。
[0022]在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的反应完全指反应时间为0.5h～5h，优选地为0.5h～2h。
[0023]在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的纯化水与式II化合物的质量比为(20:1)～(50:1)，优选地为(35:1)～(40:1)。
[0024]在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的析晶的时间为1h～12h，优选地2h～3h。
[0025]在本申请的上述实施方案中，步骤(2)所述的乙醇与步骤(1)的式II化合物的体积质量比为(5:1)～(20:1)(ml/g)，优选地为(5:1)～(8:1)(ml/g)。
[0026]在本申请的上述实施方案中，步骤(2)所述的加热指将温度控制为50℃～75℃，优选地控制温度为70℃～75℃。
[0027]在本申请的上述实施方案中，步骤(2)所述的降温析晶指将温度控制为5℃～30℃进行析晶，优选地控制温度为10℃～15℃。
[0028]在本申请的上述实施方案中，步骤(2)所述的析晶的时间为1h～8h，优选地为2h～3h。
[0029]在本申请的上述实施方案中，步骤(2)所述的真空干燥是指在40℃～85℃条件下真空干燥，真空度＜-0.08MPa，优选地在60℃～70℃条件下真空干燥，真空度＜-0.09MPa。
[0030]本申请的上述实施方案中，步骤(1)所用的式II化合物可以采用现有技术的方法获得，例如可以采用专利WO2007085638A1中的方法进行制备。
[0031]与现有技术相比，本申请的有益效果为：
[0032](1)本申请的制备方法步骤(1)中采用硫代硫酸钠作为还原剂，原料转化率较高，提高了产能；相对于其他还原剂，如铁粉、雷尼镍、水合肼、硼氢化钠等，危险性较低，后处理简单，对环境污染小。
[0033](2)本申请的制备方法得到的阿法替尼中间体(即式I化合物)纯度大于99％，可直接用于阿法替尼的合成。
[0034](3)本申请的制备方法操作简单，工艺稳定，适合于工业化大规模生产。
[0035]本专利技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本专利技术而了解。本专利技术的目的和其他优点可通过在说明书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
[0036]附图用来提供对本专利技术技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本专利技术的技术方案，并不构成对本专利技术技术方案的限制。
[0037]图1为本申请实施例2制备出的阿法替尼中间体(即式I化合物)的HPLC图谱。
[0038]图2为本申请实施例2制备出的阿法替尼中间体(即式I化合物)的1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿法替尼中间体的制备方法，所述阿法替尼中间体为如式Ⅰ所示的化合物，所述制备方法包括如下步骤：(1)将式II化合物、硫代硫酸钠、碳酸氢钠及N，N-二甲基甲酰胺，加入到反应装置中，加热，反应完全后，热过滤，将滤液加入纯化水中，搅拌析晶，抽滤；(2)将步骤(1)中抽滤所得滤饼经乙醇打浆，抽滤，干燥，得到所述阿法替尼中间体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的硫代硫酸钠与式Ⅱ化合物的质量比为(1.2:1)～(2:1)，优选地为(1.2:1)～(1.5:1)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的碳酸氢钠与式Ⅱ化合物的质量比为(0.5:1)～(1:1)，优选地为(0.5:1)～(0.6:1)。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的N，N-二甲基甲酰胺与式II化合物的体积质量比为(5:1)～(15:1)，单位为ml/g；优选地为(8:1)～(10:1)，单位为ml/g。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的纯化水与式II化合物的质量比为(20:1)～(50:1)，优选地为(35:1)～(40:1)。6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的反应的温度为6...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹利献，梁慧兴，徐浩宇，张利军，翟佳平，董志奎，石莹，刘旭，王士康，戴华山，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：