一种非索替尼晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了N

【技术实现步骤摘要】
一种非索替尼晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及N
‑
((3S,4S)
‑3‑
((6
‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)喹唑啉
‑2‑
基)氨基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)丙烯酰胺的新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]FGFR4是局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者的致癌驱动因子。FGF19作为FGFR4的配体，可激活FGFR4，从而促进肝细胞增殖和调节肝内胆酸平衡。大约30％的HCC患者存在FGF19/FGFR4信号通路的异常激活。非索替尼(BLU
‑
554)是由Blueprint Medicines开发的一款在研的强效、高选择性成纤维细胞生长因子受体
‑
4(FGFR4)抑制剂，用于治疗FGFR4驱动的晚期HCC。该药物尚未上市，其临床I期试验数据表明，非索替尼单药在具有多次治疗史的局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者中表现出临床疗效和良好的耐受性。该药物可以刺激T细胞浸润到肿瘤微环境中，这提示它联合抗PD
‑
L1抑制剂将有可能在FGFR4驱动的晚期HCC患者中展现出更强的疗效。
[0003]非索替尼(BLU
‑
554)的化学名称为N
‑
((3S,4S)
‑3‑
((6
‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)喹唑啉
‑2‑
基)氨基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)丙烯酰胺，化学式为C
24
H
24
Cl2N4O4，分子量为503.38，其分子结构式如下所示：
[0004][0005]现有技术中，尚无关于式(I)化合物晶型的报道。专利WO2015061572报道了式(I)化合物，但未披露关于其晶型的信息。
[0006]对于药物研发领域而言，对多晶型的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。因此，本领域亟待针对该化合物的晶型开展研究，以找到满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产需要的晶型。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供易于制备、稳定性高的式(I)化合物的新晶型，以满足药物研究及工业化生产的需要。
[0008]本专利技术的第一方面，提供了一种式(I)化合物的晶型：所述晶型包括晶型XM
‑
I和/或晶型XM
‑
II。
[0009][0010]其中，所述晶型XM
‑
I的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.9
°±
0.2
°
、8.2
°±
0.2
°
、12.0
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
；
[0011]所述晶型XM
‑
II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.2
°±
0.2
°
、16.7
°±
0.2
°
、20.9
°±
0.2
°
、23.0
°±
0.2
°
、29.7
°±
0.2
°
。
[0012]优选地，所述晶型XM
‑
I具有选自下组的一个或多个特征：
[0013]1)所述晶型XM
‑
I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：5.9
°±
0.2
°
、8.2
°±
0.2
°
、10.3
°±
0.2
°
、10.6
°±
0.2
°
、10.9
°±
0.2
°
、11.7
°±
0.2
°
、12.0
°±
0.2
°
、13.0
°±
0.2
°
、13.9
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.1
°±
0.2
°
、19.0
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
、21.4
°±
0.2
°
、22.2
°±
0.2
°
、23.1
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
、24.9
°±
0.2
°
、26.6
°±
0.2
°
、27.5
°±
0.2
°
、28.3
°±
0.2
°
、29.1
°±
0.2
°
、31.4
°±
0.2
°
。
[0014]2)所述晶型XM
‑
I具有基本如图1所示的XRPD图；
[0015]3)所述晶型XM
‑
I具有基本如图2所示的TGA图；
[0016]4)所述晶型XM
‑
I具有基本如图3所示的DSC图；
[0017]5)所述晶型XM
‑
I具有基本如图4所示的1H NMR图谱。
[0018]优选地，所述晶型XM
‑
II具有选自下组的一个或多个特征：
[0019]1)所述晶型XM
‑
II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.2
°±
0.2
°
、8.4
°±
0.2
°
、11.6
°±
0.2
°
、12.2...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物的晶型：2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型选自下组：晶型XM
‑
I、晶型XM
‑
II；其中，所述晶型XM
‑
I的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.9
°±
0.2
°
、8.2
°±
0.2
°
、12.0
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
；所述晶型XM
‑
II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.2
°±
0.2
°
、16.7
°±
0.2
°
、20.9
°±
0.2
°
、23.0
°±
0.2
°
、29.7
°±
0.2
°
。3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型XM
‑
I具有选自下组的一个或多个特征：1)所述晶型XM
‑
I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：5.9
°±
0.2
°
、8.2
°±
0.2
°
、10.3
°±
0.2
°
、10.6
°±
0.2
°
、10.9
°±
0.2
°
、11.7
°±
0.2
°
、12.0
°±
0.2
°
、13.0
°±
0.2
°
、13.9
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.1
°±
0.2
°
、19.0
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
、21.4
°±
0.2
°
、22.2
°±
0.2
°
、23.1
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
、24.9
°±
0.2
°
、26.6
°±
0.2
°
、27.5
°±
0.2
°
、28.3
°±
0.2
°
、29.1
°±
0.2
°
、31.4
°±
0.2
°
；2)所述晶型XM
‑
I具有基本如图1所示的XRPD图；3)所述晶型XM
‑
I具有基本如图2所示的TGA图；4)所述晶型XM
‑
I...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭欢，钟仁欢，张良，
申请(专利权)人：上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：